Além das células endoteliais, os monócitos também são ativados pela proteína Spike, o que pode explicar o desenvolvimento de hipertensão após a exposição à COVID/proteína Spike.
A angiotensina II (Ang II) ativa a microglia por meio do receptor de angiotensina tipo 1 (AT1R) e promove sua polarização em direção ao fenótipo M1. A minociclina é um inibidor conhecido da polarização M1 da microglia mediada por Ang II. A polarização M1 da microglia leva à ativação do fluxo simpático do sistema nervoso central (SNC). O aumento do fluxo simpático leva a: 1) Aumento da expressão de moléculas quimiotáticas (por exemplo, proteína quimiotática de monócitos-1, MCP-1) em órgãos terminais, como o rim. Simultaneamente, o aumento do fluxo simpático mobiliza macrófagos de reservatórios de células imunes (por exemplo, baço), enquanto os prepara para a polarização em direção ao fenótipo M1. Em resposta ao aumento da expressão dos quimiotáticos no rim, os macrófagos infiltram a medula renal e são ativados para polarizar no fenótipo M1. A inflamação renal e vascular leva ao desenvolvimento de hipertensão. À medida que a hipertensão se desenvolve, o envolvimento do AT1R diretamente na superfície do macrófago resulta na “troca” de macrófagos polarizados M1 para macrófagos M2, responsáveis pela fibrose e remodelação renal/vascular.
Primeiro, vamos ler um Resumo… de 2009!
Uma proteína spike (S) recombinante purificada foi estudada quanto ao seu efeito na estimulação de macrófagos monócitos do sangue periférico humano (PBMC). Examinamos as abundâncias de mRNA de genes inflamatórios encontradas em PBMC tratados com proteína S usando matrizes de genes. Identificamos abundâncias diferenciais de mRNA de genes com propriedades funcionais associadas a respostas antivirais (CXCL10) e inflamatórias (IL-6 e IL-8). Confirmamos aumentos de mRNA de citocina por RT-PCR quantitativo(q) em tempo real ou ELISA. Analisamos ainda a sensibilidade e a especificidade da resposta proeminente de IL-8. Por qRT-PCR em tempo real, a proteína S demonstrou estimular o acúmulo de mRNA de IL-8 de maneira dependente da dose, enquanto o tratamento com proteína E não o fez. Além disso, a titulação da produção e secreção de IL-8 específicas da proteína S por ELISA mostrou que a dose de 5,6 nM de S produziu um aumento significativo de IL-8 (p = 0,003) em comparação aos controles tratados com simulação. O aumento de IL-8 estimulado por uma concentração de 5,6 nM de S foi comparável às concentrações observadas para a ligação da proteína S à ACE2 ou ao anticorpo monoclonal neutralizante, sugerindo relevância fisiológica. Um inibidor de NF-κB, TPCK (N-tosil-L-fenilalanina clorometil cetona), pode suprimir a produção e a secreção de IL-8 em resposta à proteína S em células PBMC e THP-1 e em PBMC infectadas pelo vírus HCoV-229E. A ativação e a translocação de NF-κB demonstraram ocorrer rapidamente após a exposição de células PBMC ou THP-1 à proteína S, utilizando um ensaio altamente sensível para o fator de transcrição nuclear ativo de NF-κB p65. Os resultados sugeriram ainda que a proteína S liberada ou secretada poderia ativar monócitos sanguíneos por meio do reconhecimento pelo ligante do receptor Toll-like (TLR)2.
A resposta imune inata induzida pela proteína spike do coronavírus SARS ocorre por meio da ativação da via NF-κB em macrófagos de monócitos humanos in vitro
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168170209000124
Sabe-se, portanto, que a proteína Spike da SARS ativa monócitos. Agora, vamos analisar um estudo muito recente (10 de junho ) que concluiu definitivamente que, após a COVID, há um aumento significativo da hipertensão entre aqueles que são infectados pela COVID.
A infecção por COVID-19 aumentou significativamente a taxa de incidência de hipertensão (modelo de efeitos principais HRR: 1,44 [IC 95%: 1,32-1,57]; incluindo interações HRR: 2,05 [1,50-2,79]). Se todos os indivíduos em nosso estudo tivessem uma infecção por COVID-19, o risco cumulativo de hipertensão em 2 anos foi de 7,1% [5,7%-8,5%] versus 5,0% [4,2%-5,9%] se nenhum tivesse sido infectado. Os maiores efeitos absolutos da COVID-19 na incidência de hipertensão foram em pessoas com IMCs mais altos, níveis mais altos de pressão arterial pré-pandêmica e idades mais avançadas. Nossos achados permaneceram consistentes com diferentes definições do período pós-agudo e com fatores de confusão devido a mudanças nos testes de hipertensão pós-COVID.
COVID-19 aumenta a taxa de hipertensão incidente: um estudo de coorte de caso-controle sobre o tempo até o evento
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.06.09.25329275v1.full-text
Aqui, proponho que, além da ativação do endotélio pela proteína Spike, a ativação dos macrófagos é uma força motriz por trás do início da hipertensão. Os macrófagos M1, o tipo de macrófago para o qual a proteína Spike polariza os macrófagos, dominam o início/estágios iniciais da hipertensão.
Os macrófagos são onipresentes e universalmente presentes em todos os tecidos. Isso inclui os sistemas orgânicos envolvidos na hipertensão essencial: nervoso, renal e cardiovascular. Nossa compreensão da biologia dos macrófagos e seu papel na hipertensão, bem como em outros processos patológicos, está avançando rapidamente. A capacidade dos macrófagos de se polarizarem em numerosos fenótipos com versatilidade funcional os coloca em uma posição única para servir como mediadores e agentes entre vários tecidos. É evidente que os elementos básicos envolvidos na polarização dos macrófagos (como NO, ROS, equilíbrio de sódio e regulação de linfócitos T) têm aplicabilidade e relevância diretas para o desenvolvimento da hipertensão essencial. Também é evidente que a influência do eixo “neuroimuno” sobre os macrófagos é profunda e versátil. Nossas evidências indicam um possível modelo para o papel dos macrófagos no desenvolvimento da hipertensão, demonstrando um papel crítico para sua capacidade de “alternar” entre fenótipos, quase como se estivesse em um “programa de liberação gradual”.
Portanto, estudos futuros devem levar em conta o fato de que, embora um fenótipo, por exemplo, M1, domine no início do curso da doença, outro fenótipo, como o M2, pode dominar os estágios posteriores de um processo de doença crônica, como a hipertensão.
Macrófagos sob pressão: o papel da polarização dos macrófagos na hipertensão
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5733698/
Além disso, os monócitos, que se transformam em macrófagos, são essenciais para o início da hipertensão.
O papel das células mielomonocíticas parece ser crucial para o início, a progressão e a manifestação da hipertensão arterial. Os monócitos podem induzir inflamação vascular, bem como remodelação e (má)adaptação tecidual, secretando quimiocinas e citocinas, produzindo ROS, expressando fatores de coagulação e se transformando em macrófagos.
Monócitos como alvos imunológicos na hipertensão arterial
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6534790/
Isso é especialmente preocupante, pois foi demonstrado que o pico de expressão tanto do vírus quanto das vacinas contra a COVID ativam monócitos, mesmo por até 245 dias após a vacinação.
Apesar de mais de 13 bilhões de doses da vacina SARS-CoV-2 terem sido administradas globalmente, os sintomas pós-vacinais persistentes, denominados síndrome pós-vacina COVID-19 (SVP), assemelham-se às sequelas pós-agudas da COVID-19 (SPA). Sintomas como problemas cardíacos, vasculares e neurológicos frequentemente surgem logo após a vacinação e persistem por meses a anos, espelhando a SPA. Demonstramos anteriormente que a subunidade S1 da proteína spike do SARS-CoV-2 persiste em monócitos CD16+ após a infecção, potencialmente impulsionando a SPA. As vacinas aprovadas (Pfizer, Moderna, Janssen, AstraZeneca) liberam S1 sintético para induzir imunidade, sugerindo um mecanismo compartilhado. Nossa hipótese é que a persistência da S1 derivada da vacina em monócitos CD16+ sustenta a inflamação semelhante à SPA, contribuindo para a SPA. Estudamos 50 indivíduos com sintomas de PCVS com duração superior a 30 dias após a vacinação e 26 controles assintomáticos, utilizando (1) perfil imunológico baseado em aprendizado de máquina para comparar assinaturas de citocinas com PASC, (2) citometria de fluxo para detectar S1 em monócitos CD16+ e (3) LC-MS para confirmar S1 em todos os tipos de vacina. Correlacionamos a persistência de S1 com a duração dos sintomas e a inflamação. Infecção prévia foi excluída por meio de histórico clínico, testes de anticorpos antinucleocapsídeo e ensaios de detecção de T, embora testes definitivos não estejam disponíveis. Descobertas preliminares sugerem que a persistência de S1 em monócitos CD16+ e um perfil inflamatório associado podem contribuir para PCVS.
Detecção da proteína spike S1 em monócitos CD16+ por até 245 dias em indivíduos com síndrome pós-vacinação contra COVID-19 (PCVS) SARS-CoV-2-negativos
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40358138/
Olhando para o panorama geral, o que começamos a entender é que o aspecto endotelial da doença da proteína spike é apenas o começo – o ponto de partida, por assim dizer. Então, e é nisso que estou trabalhando, parece que os macrófagos são recrutados para tecidos e órgãos para causar inflamação/dano a órgãos. Uma doença de dupla ativação.
Continuarei buscando mecanismos e terapias.
Fonte: https://wmcresearch.substack.com/p/the-spike-protein-macrophages-and