A PROTEÍNA SPIKE, ACE-2, CONTEÚDO DE CISTEÍNA E MUDANÇA REDOX (2/2)

Estresse oxidativo, respiração celular, dano mitocondrial, efeito Warburg e muito mais.

Por Jessica Rose

Vamos agora falar sobre o estresse oxidativo e o efeito Warburg e o que podemos fazer para minimizá-los.

O estresse oxidativo pode levar a danos celulares (incluindo a fragmentação do DNA do esperma) e se manifesta quando uma abundância de intermediários reativos do metabolismo do oxigênio se acumula devido à insuficiência da atividade antioxidante. Os danos podem levar a uma infinidade de estados de doença, incluindo câncer, doença de Parkinson, doença de Lafora, doença de Alzheimer, aterosclerose, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, síndrome do X frágil, doença falciforme, líquen plano, vitiligo, autismo, infecção, síndrome da fadiga crônica, depressão, aumento de distúrbios inflamatórios e vias fibróticas.

No artigo que discutimos na Parte I, os autores afirmam que, no contexto do COVID-19, ocorre uma religação metabólica em que as células dependem da glicólise para o suprimento de ATP. As células cancerígenas passam por esse tipo de religação.

Como nota lateral, os autores do artigo abordam isso brevemente na Seção 4:

Embora se suponha que as vacinas recém-desenvolvidas contra a Covid-19 tenham estabelecido um perfil seguro, alguns indivíduos apresentam efeitos adversos. A maioria deles é benigna, como tontura, vômito ou pirexia transitória. Outros efeitos colaterais são a reativação viral no vírus varicela-zoster ou hepatite, coagulopatia e consequente acidente vascular cerebral e miocardite após vacinas baseadas em DNA e vacinas baseadas em RNA.

Assim, podemos entender melhor o que são os antioxidantes no contexto dos estados redutores e oxidativos induzidos pela presença de patógenos. Precisamos entender o conceito de anabolismo, para entender a hipótese proposta no artigo que é assim:

As complicações de curto e longo prazo do Covid-19 são resultado de uma mudança redox e anabolismo semelhantes, devido ao ambiente celular reduzido originalmente causado pela proteína spike do vírus.

Assim, os autores afirmam que a proteína spike causa um ambiente celular reduzido que leva à mudança redox (declínio do equilíbrio tiol/dissulfeto) e anabolismo. Anabolismo é biossíntese → construção de biomoléculas, incluindo DNA. É alimentado pelo catabolismo (quebra de biomoléculas) e requer muita energia. Para entender melhor isso no contexto do COVID-19, spike, hiperinflamação, câncer, etc., precisamos entrar no que é conhecido como efeito Warburg e falar sobre danos mitocondriais.

Sobre o Efeito Warburg

Em contraste com as células diferenciadas normais, que dependem principalmente da fosforilação oxidativa mitocondrial para gerar a energia necessária para os processos celulares, a maioria das células cancerígenas depende da glicólise aeróbica, um fenômeno denominado “efeito Warburg”.

O Efeito Warburg é melhor resumido como uma religação de células normais de modo que elas metabolizem a glicose via fermentação para promover a proliferação e a vida eterna. Isso pode ocorrer na presença de função mitocondrial normal ou não. Na verdade, é uma coisa estranha de se entender, já que alguém poderia pensar que a proliferação celular seria sinônimo de maximizar o acesso e o uso de ATP. Mas não é o caso aqui.

O metabolismo da glicose, o macronutriente central, permite que a energia seja aproveitada na forma de ATP através da oxidação de suas ligações de carbono. Este processo é essencial para sustentar toda a vida dos mamíferos. Nos mamíferos, o produto final pode ser o lactato ou, após a oxidação total da glicose por meio da respiração nas mitocôndrias, o CO₂. Em tumores e outras células em proliferação ou desenvolvimento, a taxa de captação de glicose aumenta dramaticamente e o lactato é produzido, mesmo na presença de oxigênio e mitocôndrias em pleno funcionamento.

Percebo que há muitas palavras e conceitos nesse parágrafo descrevendo o que é o Efeito Warburg, então aqui está um curso intensivo de algumas das palavras.

Os dois conceitos-chave a serem compreendidos são a fosforilação oxidativa mitocondrial e a glicólise aeróbica. Resumidamente, as mitocôndrias são as centrais elétricas nas células eucarióticas (células de mamíferos, por exemplo). Oxidativo significa envolvimento de oxigênio. Fosforilação significa que um grupo fosfato é adicionado a alguma molécula. Aeróbico significa oxigênio. Glicólise significa açúcar desconstruído. Todas essas palavras estão conectadas pela respiração celular. Isso é o que as mitocôndrias fazem para produzir nossa famosa molécula de energia chamada trifosfato de adenosina (ATP).

Na respiração celular

A respiração celular ocorre através de uma série de reações bioquímicas chamadas reações de respiração anaeróbia e aeróbica. O primeiro ocorre na ausência de oxigênio e o último ocorre na presença de oxigênio. Como parte da respiração celular, os açúcares precisam ser decompostos – um processo chamado glicólise.

A glicólise é apenas a divisão dos açúcares em partes componentes e esses componentes são chamados de piruvatos. Assim, o primeiro passo na respiração celular é a reação de respiração anaeróbica em que a glicose é quebrada em componentes para uso na produção de 2 ATPs. No processo, os hidrogênios são removidos para serem captados pelas coenzimas nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) para finalmente transferir esses hidrogênios para oxigênios para formar água.

Na ausência de oxigênio, as reações aeróbicas não ocorrerão nas mitocôndrias. Nesse caso, o piruvato sofre fermentação onde é transformado em ácido lático no citoplasma. Os NADs não podem transferir os hidrogênios para os oxigênios (porque não há nenhum), então eles os transferem de volta aos piruvatos para produzir ácido lático. Esta é uma reação reversível. Um acúmulo de ácido lático (débito de oxigênio) em seus músculos pode causar cãibras e fadiga e é atribuído a uma deficiência de oxigênio. As cãibras são resultado do aumento da acidez (ácido lático) e da desnaturação de proteínas no tecido muscular.

* Tecnicamente, parece-me que você poderia usar exercícios respiratórios para reduzir os níveis de ácido lático sem aumentar muito a frequência cardíaca.

Como observação lateral, a glicólise aeróbica é a glicólise que ocorre na presença de oxigênio. Esta é a forma de produção de ATP que as células cancerígenas usam.

Outra parte da respiração celular é chamada de respiração aeróbica, na qual os piruvatos são convertidos em dióxido de carbono (completo) na presença de oxigênio. Isso ocorre nas mitocôndrias. Os piruvatos entram na mitocôndria onde entram em uma reação de transição onde se tornam açúcares acetil-coenzima A (COA). Os carbonos terminais da reação anaeróbica são removidos (descarboxilados) para formar dióxidos de carbono e coenzimas acetil-COA. Isso leva ao Ciclo de Krebs, no qual 4 dióxidos de carbono adicionais são formados como subproduto dos açúcares que foram decompostos. Além disso, mais hidrogênios livres são captados pelos NADs e também pelos dinucleotídeos de flavina adenina (FAD). Esses hidrogênios de “batata quente” tornam-se muito importantes para a próxima etapa.

Finalmente, na etapa final da respiração celular, como parte da cadeia de transporte de elétrons, são produzidos os 34 ATPs finais. A cadeia de transporte de elétrons é basicamente uma cadeia de coenzimas que passam os NADs e os FADs entre si para liberar energia dos hidrogênios que são usados para fosforilar o ADP em ATP. O produto final será a produção de 34 ATPs a partir de uma única molécula de glicose. Isso é chamado de fosforilação oxidativa. Livrar-se de hidrogênios = oxidação → formação de água.

Para resumir, respiramos oxigênio com o objetivo de aceitar átomos de hidrogênio que são arrancados das moléculas de açúcar à medida que são quebradas para produzir ATP. Simples, certo?

O oxigênio é um aceptor de hidrogênio. Os açúcares (glicose) são oxidados a dióxido de carbono e o oxigênio é reduzido a água durante esses processos. A respiração anaeróbica produz 2 ATPs e 2 açúcares de piruvato, enquanto a respiração aeróbica celular completa produz 38 ATPs, 6 dióxidos de carbono e 6 águas. São 36 ATPs a mais por molécula de açúcar para uso do corpo!

Pense desta maneira: a respiração anaeróbica é a maneira procariótica do ambiente rico em oxigênio clássica para obter energia na forma de ATP. Quando o oxigênio se tornou mais disponível, a respiração evoluiu para incluir a respiração aeróbica, na qual o número de moléculas de ATP foi aumentado para acomodar as necessidades de energia mais altas. Curiosamente, a velocidade na qual o ATP é produzido por meio da glicólise anaeróbica é cerca de 100 vezes maior que a da fosforilação oxidativa. Agora, vamos voltar a Warburg e ao câncer.

Reiteração

Em contraste com as células diferenciadas normais, que dependem principalmente da fosforilação oxidativa mitocondrial para gerar a energia necessária para os processos celulares, a maioria das células cancerígenas depende da glicólise aeróbica, um fenômeno denominado “efeito Warburg”.

Portanto, agora sabemos que isso significa que as células cancerígenas preferem obter seus ATPs da metodologia de ATP de baixo rendimento: glicólise “aeróbica” (glicólise apesar da presença de oxigênio). Mas espere agora, por que as células cancerígenas – células que adoram proliferar – dependem da metodologia ATP que produz 36 moléculas a menos? As células que precisam se reproduzir (tudo o que são) não precisariam de muita energia para isso? O que há com isso?

A resposta poderia estar no fato de que existem requisitos metabólicos para a proliferação além do ATP, “incluindo a síntese de nucleotídeos ligados à via das pentoses fosfato (PPP), geração de aminoácidos para síntese de proteínas e produção de lipídeos para formação de membranas”.15 Deixo meus leitores para ler a referência 15 se você estiver interessado e deixar os detalhes fora deste artigo em particular. É seguro dizer que as células cancerígenas são especiais e, aparentemente, desenvolveram mecanismos para otimizar habilidades proliferativas e técnicas de sobrevivência no contexto de baixos requisitos de energia na forma de ATP.

Amarrando tudo junto

Os autores escrevem:

Na Covid-19, como em qualquer inflamação, há uma religação metabólica onde as células dependem da glicólise.

Isso significa que a glicólise se torna a fonte primária de ATP, mesmo na presença de oxigênio. E isso tem a ver com os requisitos de biossíntese. Pense: anabolismo. Pense em reparar danos no DNA. Pense nos requisitos para a proliferação celular. Patologias de câncer e COVID-19 e estados hiperinflamatórios têm essa característica de metabolismo celular alterado derivado da modulação redox que pode resultar em alterações na dinâmica celular e graus variados de DNA, RNA, proteínas e danos lipídicos. Tudo está relacionado de volta ao desequilíbrio.

E a interface spike:ACE-2 sobre a qual estávamos falando na Parte I? Esse estresse oxidativo não é simplesmente devido à presença do vírus e às (sobre) reações imunes? Sim, mas, além disso, o próprio evento de ligação atenua a função mitocondrial e induz a glicólise e induz um ambiente celular reduzido que, por sua vez, leva a mudança redox e anabolismo.

A transdução do sinal ACE-2 desempenha um papel em várias características fisiopatológicas, incluindo inflamação, disfunção metabólica e envelhecimento. O artigo a que me refiro em 15 tem 1284 referências – nunca vi nada parecido. São mais referências do que aminoácidos na proteína spike. Quando a ACE-2 está ligada, a cascata de sinalização intercelular (elusiva como é) leva à produção de óxido nítrico (NO), entre outras coisas, que permite a vasodilatação. A questão é que os efeitos sinérgicos de ROS e NO são dano ao DNA e mitocondrial.

A spike induz dano mitocondrial. “Células endoteliais incubadas com proteína S1 atenuaram a função mitocondrial, mas aumentaram a glicólise, quando comparadas com células de controle”. (Ver referência 18.) Interessante. Este dano mitocondrial deve desempenhar um papel na religação metabólica. E quero dizer, eles notaram aumento da glicólise em face da “atenuação” mitocondrial. Será que um ambiente hipóxico agrava/prolonga essa alteração? Tenho muito mais perguntas e tenho certeza de que não respondi tantas outras relacionadas a este artigo, mas, para todos os efeitos, acho que suas descobertas podem ser resumidas a um conceito-chave:

A proteína spike (através de sua interação com a ACE-2) leva a um perfil fisiopatológico acelerado pela idade devido a uma mudança para o anabolismo (biossíntese) que é caracterizado pela atenuação mitocondrial e regulação negativa do reparo do DNA que pode ser medido como tióis de proteínas séricas reduzidas.

O que podemos fazer sobre isso? Antioxidantes, compostos organossulfurados como ácido alfa-lipóico, exercício e sono, é claro. A propósito, você pode obter ácido alfa-lipóico de folhas verdes, fígado bovino, arroz integral, inhame e batata! Hum.

Toda essa ciência é incrível. Mas, em última análise, sempre temos que vincular o que aprendemos na ciência ao mundo físico e à vida cotidiana que todos vivenciamos. Vou escrever um artigo a seguir sobre como a simplicidade e as coisas simples foram perdidas e como até a própria palavra simples recebeu uma conotação ruim em nosso mundo louco. Mas a simplicidade e todas as coisas que o acomodam, é realmente o caminho de volta (e eu quero dizer de volta) para a alegria, em minha mente.

Respirando. Movendo-se. Comendo. Fazendo cocô. Acariciando um gatinho. Coisas simples. Costumo dizer que “Deus está em um gato”, e não consigo expressar a verdade que sinto reside nessa frase. El Gato Malo vai adorar este próximo artigo.

Então vá lá e respire fundo e faça aeróbica até seu coração ficar grande e forte e coma para viver, não para apaziguar. Fale com os animais. Converse com seus entes queridos que já faleceram. Chore. Ria. Tenha uma fazenda. Tente não apenas aproveitar os momentos, mas criar mais deles. É quase como se tivéssemos que gastar energia para não gastar. Que ironia. Eu não corro na corrida dos ratos: é um círculo sem sentido e raramente leva a algum valor. A propósito, não há absolutamente nenhuma vergonha em não fazer “nada”. Pausas e descanso são absolutamente essenciais para a produtividade, não importa o quanto as agências de publicidade adorariam convencê-lo de que você é apenas “preguiçoso”. Não se esqueça que bebidas açucaradas, “modelos” e drogas são todos “patrocinados pela Pfizer”.

Apenas para agradar seu macarrão para outro próximo artigo, os autores do artigo original também afirmam o seguinte:

Creutzfeldt-Jakob, o surgimento de príons (proteínas mal dobradas) que danificam os neurônios, parece ser um fenômeno redox.

Eu não duvido que seja. Também: metais.

Espero que esta série de duas partes tenha trazido algumas conversas interessantes à tona em alguns de seus mundos. Vou deixar assim por enquanto – posso melhorar com o passar do tempo. O próximo artigo será um comentário sobre política. Deve render boas risadas.

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