O CRIMINOSO VOLUME DE ALUMÍNIO NAS VACINAS INFANTIS - ESTUDO CIENTÍFICO INCONTESTÁVEL

Abstrato

Fundo

Os sais de alumínio são os adjuvantes mais comuns nas vacinas infantis. O teor de alumínio de uma vacina é fornecido pelo fabricante e indicado na bula do paciente . Não há verificação independente, por exemplo pela Agência Europeia de Medicamentos , do teor de alumínio das vacinas infantis.

Métodos

Medimos o teor de alumínio de treze vacinas infantis usando digestão assistida por ácido e peróxido por microondas, seguida por espectrometria de absorção atômica com forno de grafite aquecido transversalmente . Nossos dados são comparados com os dados do fabricante usando análises estatísticas completas, incluindo métodos Bayesianos.

Resultados

Descobrimos que apenas três vacinas continham a quantidade de alumínio indicada pelo fabricante. Seis vacinas continham uma quantidade maior estatisticamente significativa (P <0,05), enquanto quatro vacinas continham uma quantidade menor estatisticamente significativa (P <0,05). A gama de conteúdo para qualquer vacina única variou consideravelmente, por exemplo, de 0,172 a 0,602 mg/vacina para Havrix .

Conclusões

Os dados levantaram questões específicas sobre a importância do teor de alumínio nas vacinas e identificaram áreas de informação extremamente limitada. Dado que o alumínio é uma toxina conhecida em humanos e especificamente uma neurotoxina , o seu conteúdo nas vacinas deve ser preciso e monitorizado de forma independente para garantir a eficácia e a segurança.

1 . Introdução

Os sais de alumínio são os adjuvantes de escolha na maioria das vacinas pediátricas inativadas . A sua presença nos locais de injeção após a vacinação resulta na ativação da imunidade humoral . Esta via é caracterizada pela diferenciação de células T^{CD4 +} virgens em subconjuntos efetores Th2 e pelo subsequente aumento dos títulos de anticorpos específicos do antígeno [ [1] , [2] , [3] , [4] , [5] ]. A iniciação de células T pós-vacinação ocorre após a apresentação cruzada de complexos antígeno-MHC por fagócitos imunocompetentes e ocorre exclusivamente dentro dos gânglios linfáticos de drenagem [ 6 ] em locais frequentemente distantes do local da injeção. Foi demonstrado que os adjuvantes de alumínio facilitam este processo; i) aumentar ativamente os níveis de reconhecimento e captação de antígenos pelas células apresentadoras de antígenos [ [7] , [8] , [9] ], ii) atuar em uma capacidade protetora para prevenir a degradação do antígeno dentro dos compartimentos intracelulares [ 9 , 10 ] e ( iii) amplificar e manter a expressão do antígeno-MHC II pelas células apresentadoras de antígeno [ 9 , 11 , 12]. Outros mecanismos sugeridos subjacentes aos efeitos imunoestimulantes dos adjuvantes de alumínio incluem a secreção de citocinas pró-inflamatórias por células apresentadoras de antígenos ativadas [ [13] , [14] , [15] , [16] , [17] ] e a formação de um ‘depósito de antígeno’ no local da injeção da vacina [ 18 , 19 ]. Embora este último seja considerado por alguns como supérfluo ao mecanismo de ação dos adjuvantes de alumínio, evidências recentes demonstraram que as armadilhas extracelulares formadas por neutrófilos após a imunização contribuem significativamente para a sua atividade imunológica in vivo .20 ]. No entanto, o modus operandi dos adjuvantes de alumínio ainda precisa ser totalmente elucidado [ 21 , 22 ].

Três sais de alumínio são atualmente utilizados como adjuvantes em vacinas humanas. Dois deles, oxi-hidróxido de alumínio (disponível comercialmente como Alhydrogel®) e hidroxifosfato de alumínio (disponível comercialmente como AdjuPhos®) foram amplamente estudados, enquanto o terceiro, sulfato de hidroxifosfato de alumínio, é propriedade da Merck e não está disponível para exame independente [ 22 , 23 ]. O tipo e a quantidade de adjuvante de alumínio utilizado nas vacinas pediátricas são disponibilizados através de bulas de informações ao paciente , veja as informações do fabricante resumidas na Tabela 1. A informação dada é, na melhor das hipóteses, vaga. As descrições dos sais de alumínio são frequentemente imprecisas, por exemplo, o uso do termo hidróxido de alumínio quando a forma de alumínio incluída é oxi-hidróxido de alumínio. Os dados quantitativos que descrevem o teor de alumínio numa vacina são frequentemente apresentados em vários formatos diferentes. Por exemplo, todos apresentam estes dados como alumínio total, mas alguns apresentam adicionalmente os dados relativos ao peso do sal de alumínio. Esta prática é confusa para quem lê o folheto informativo do paciente. O teor declarado de alumínio pelos fabricantes nas vacinas listadas na Tabela 1varia de 0,125 (Prevnar 13) a 0,85 (PEDIARIX) mg por dose de 0,5 mL de vacina, embora pouca ou nenhuma informação esteja disponível sobre por que o conteúdo é tão variado. Por que uma vacina requer mais adjuvante de alumínio para ser eficaz do que outra? Existe um limite não regulamentar de 1,25 mg de alumínio por dose de vacina com base nos títulos máximos de anticorpos produzidos. No entanto, mesmo este valor pode ser excedido em determinadas circunstâncias. A Agência Europeia de Medicamentos(EMA) e a Food and Drug Administration (FDA) têm a responsabilidade de verificar as informações fornecidas pelos fabricantes de vacinas nos folhetos informativos dos pacientes. Quando questionadas repetidamente sobre este assunto (por exemplo, pedido da EMA com referência ASK-56123), nenhuma das organizações foi capaz de confirmar que medem rotineiramente o teor de alumínio das vacinas. Indicaram que se baseavam nos dados que lhes foram fornecidos pelos fabricantes, embora tais dados não tenham sido disponibilizados na sequência de pedidos, incluindo a liberdade de informaçãosolicitações de atos ao FDA (por exemplo, solicitações FOIA 2019-11150 a 2019-11156 e 2019-11158). Quando a EMA foi questionada sobre quais métodos analíticos foram usados pela sua organização ou pelos fabricantes de vacinas para medir o teor de alumínio das vacinas, eles responderam que se tratava de informação proprietária e não poderia ser fornecida (referência de solicitação da EMA ASK-56707). Parece que o teor de alumínio de uma vacina é medido apenas pelo fabricante, utilizando um método não especificado, e que estes dados não são disponibilizados publicamente.

Tabela 1 . Informações relativas a cada uma das treze vacinas infantis retiradas diretamente dos folhetos informativos dos pacientes, respectivamente.

Nome comercial da vacina	Empresa farmacêutica [País de fabricação]	Dose pediátrica (mL)	Conteúdo de alumínio declarado pelo fabricante por dose pediátrica (mg)	Faixa etária infantil	Descrição da vacina pelo fabricante
PEDIARIX	GlaxoSmithKline (GSK) [Bélgica]	0,5	“não mais que 0,85 mg de alumínio”	de 2 a 6 meses	Vacina para imunização ativa contra difteria, tétano, coqueluche, infecção pelo vírus da hepatite B e poliomielite.
Pentacel	Sanofi Pasteur (Canadá)	0,5	0,33 mg de alumínio como 1,5 mg de fosfato de alumínio	de 6 semanas a 4 anos	Vacina para imunização ativa contra difteria, tétano, coqueluche, poliomielite e doença causada por Haemophilus influenzae tipo b.
ENGERIX-B	GlaxoSmithKline (GSK) [Bélgica]	0,5	0,25 mg de alumínio como hidróxido de alumínio	de 1 a 6 meses	Vacina para imunização contra infecção causada pelo vírus da hepatite B.
Pré-13	Pfizer [Estados Unidos]	0,5	0,125 mg de alumínio (como fosfato de alumínio)	de 6 semanas a 5 anos	Vacina para imunização ativa contra doença causada por Streptococcus pneumoniae.
PedvaxHIB	Merck & Co., Inc [Estados Unidos]	0,5	0,225 mg de alumínio como sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo	de 6 a 11 meses	Vacina para imunização contra infecção causada por Haemophilus influenzae tipo b.
KINRIX	GlaxoSmithKline (GSK) [Bélgica]	0,5	“não mais que 0,6 mg de alumínio por ensaio”	de 4 a 6 anos	Vacina para imunização contra difteria, tétano, coqueluche e poliomielite.
INFANRIX	GlaxoSmithKline (GSK) [Bélgica]	0,5	“não mais que 0,625 mg de alumínio por ensaio”	de 6 semanas até 6 anos	Vacina para imunização ativa contra difteria, tétano e coqueluche.
BOOSTRIX	GlaxoSmithKline (GSK) [Bélgica]	0,5	“não mais que 0,39 mg de alumínio por ensaio”	a partir de 10 anos	Vacina para imunização ativa contra tétano, difteria e coqueluche.
VAQTA	Merck & Co., Inc [Estados Unidos]	0,5	0,225 mg de alumínio como sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo	a partir de 12 meses (até 18 anos)	Vacina para imunização contra doença causada pelo vírus da hepatite A
Adacel	Sanofi Pasteur (Canadá)	0,5	1,5 mg de fosfato de alumínio ( 0,33 mg de alumínio)	a partir de 10 anos	Vacina para imunização ativa contra tétano, difteria e coqueluche.
HAVRIX	GlaxoSmithKline (GSK) [Bélgica]	0,5	0,25 mg de alumínio como hidróxido de alumínio	de 12 a 24 meses	Vacina para imunização contra doenças causadas pelo vírus da hepatite A.
Infanrix hexa	GlaxoSmithKline (GSK) [Bélgica]	0,5	0,82 mg de alumínio (como sais de alumínio)	de 2 a 18 meses	Vacina para imunização contra difteria, tétano, coqueluche, hepatite B, poliomielite e Haemophilus influenzae tipo b.
Sinflorix	GlaxoSmithKline (GSK) [Bélgica]	0,5	0,5 mg de alumínio como fosfato de alumínio	de 6 semanas até 5 anos	Vacina para imunização contra infecções causadas por Streptococcus pneumoniae .

Uma informação importante sobre o teor de alumínio de uma vacina é que ele é claramente crítico. Por que outro motivo haveria uma gama tão ampla de conteúdos usados em todo o calendário de vacinas pediátricas? Uma vez que os encarregados de garantir que as informações fornecidas pelos fabricantes de vacinas estão corretas estão aparentemente optando por negligenciar esta responsabilidade, medimos aqui o teor de alumínio de treze vacinas pediátricas. Descobrimos que o teor medido de alumínio é apenas semelhante ao fornecido pelo fabricante em três das treze vacinas.

2 . Materiais e métodos

2.1 . Vacinas

Vacinas completas foram fornecidas sob licença por um pediatra registrado no estado. Todas as vacinas estavam em suas embalagens originais e permaneceram intactas e refrigeradas a 4 °C até o uso.

2.2 . Digestão de vacinas

Cada vacina completa foi adicionada a um recipiente de digestão de 20 mL de PFA Teflon MARSXpress lavado com ácido, seco e rotulado, fechado com um tampão de ventilação e tampa de rosca (CEM Technology , UK). A ideia é que toda a vacina fosse “injetada” no recipiente de digestão da mesma maneira que seria usada na vacinação humana . Em cada caso, presumiu-se, embora fosse improvável que fosse o caso, que todo o volume da vacina de 0,5 mL foi transferido para o tubo de digestão. Para cada vacina completa, 1 mL de HNO₃ concentrado (Analar, 15,8 M Fisher Scientific, Reino Unido) e 1 mL de H ₂ O _{2 30% p/v}(Aristar, BDH, Reino Unido) foram adicionados e a mistura submetida a digestão assistida por micro-ondas (MARS6 CEM, One Touch Technology, Reino Unido). As digestões resultantes foram ainda diluídas pela adição de 2,5 mL de água pura (condutividade <0,067μS/cm) e armazenadas adequadamente para análises subsequentes. Foram preparados brancos de método onde 0,5 mL de água pura foi substituída por toda a vacina. Informações completas relativas a este método de digestão de amostras, incluindo parâmetros de microondas, estão disponíveis em outro lugar [ 24 ].

2.3 . Determinação de alumínio

O teor total de alumínio de cada digestão de vacina e de cada método em branco foi medido por espectrometria de absorção atômica com forno de grafite aquecido transversalmente (TH GFAAS) usando um método totalmente estabelecido, incluindo padrões correspondentes à matriz e critérios de garantia de qualidade proporcionais [ 24 ]. Os dados do branco do método equivalentes a 54 ngAl/5 mL de digestão foram subtraídos de cada amostra de vacina. Os dados são apresentados como mgAl/0,5 mL de volume de vacina.

2.4 . Estatisticas

Os dados sobre as concentrações medidas de alumínio, estratificados por marca, foram testados quanto à normalidade. Dependendo se os dados foram distribuídos normalmente ou não, as médias e medianas foram calculadas e testadas bilateral e unilateralmente em relação ao conteúdo de alumínio do fabricante (ver Tabela 1) usando o teste t de uma amostra e o teste de classificação sinalizada de Wilcoxon , respectivamente.

As diferenças no teor de alumínio entre lotes foram analisadas para as vacinas com dois lotes e números de amostras suficientes.

Para determinar a probabilidade, expressa em porcentagem, de que o teor medido de alumínio em uma vacina fosse menor, igual ou maior que a quantidade fornecida pelo fabricante da vacina, foi utilizada a metodologia bayesiana [25 ] .

As hipóteses testadas foram as seguintes:

O teor declarado de alumínio é igual ou inferior às concentrações medidas de alumínio. (A diferença nas médias é zero.)

A hipótese alternativa é que a diferença nas médias não é zero:

Ha1

A concentração medida de alumínio não é a mesma.

Ha2

A concentração medida de alumínio é maior.

Ha3

A concentração medida de alumínio é menor.

Os testes foram repetidos unilateralmente em ambas as direções. Para testes bilaterais, um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo e para testes unilaterais um valor de p < 0,025.

As análises foram realizadas usando R-Studio versão 1.1.1093 [ 26 ] incluindo os pacotes ggplot2 [ 27 ], doBy [ 28 ], BEST [ 29 ], BayesianFirstAid [ 30 ] e bayesWilcoxTest [ 31]. Os últimos três pacotes fornecem alternativas bayesianas aos testes de hipóteses clássicos em R. Métodos bayesianos foram usados para calcular a probabilidade percentual de que as concentrações medidas de alumínio fossem aleatoriamente iguais ou maiores/menores que as quantidades declaradas pelo fabricante. Os fatores de Bayes podem complementar os valores de p, fornecendo informações adicionais para testes de hipóteses, quantificando a evidência relativa para hipóteses alternativas e nulas. Além disso, a magnitude desta evidência pode ser apresentada como porcentagens [ 25 , [32] , [33] , [34] , [35] , [36] ].

O código a seguir foi usado para produzir conjuntos de dados aleatórios de valores de alumínio para cada vacina com a média declarada pelos fabricantes e RSD de 10%. Este último deve refletir o erro de fabricação “esperado”.rnorm2 <- função(n,média,sd) {média + sd*escala(rnorm(n))}

A abordagem Bayesiana foi repetida com os conjuntos de dados aleatórios incluindo a variação de 10%.

3 . Resultados

3.1 . Pentacel

Os dados do Pentacel foram distribuídos normalmente. Dez vacinas individuais foram investigadas em dois lotes. O teor de alumínio diferiu significativamente entre os lotes (P < 0,030). O maior teor de alumínio medido foi de 0,440 mg/vacina. O menor teor de alumínio medido foi de 0,343 mg/vacina. O conteúdo médio de dez vacinas foi de 0,379 mg/vacina ( Tabela 2 ). O teor de alumínio do Pentacel foi significativamente maior para ambos os lotes combinados (P <0,001) ( Fig. 1 ), apenas lote 1 (P = 0,005) e apenas lote 2 (P = 0,004) do que a quantidade declarada pelo fabricante (0,330 mg /vacina) na bula do paciente ( Tabela 3 ).

Tabela 2 . Estatísticas descritivas para cada uma das treze vacinas infantis, incluindo distribuição normal (ND), número de repetições (N), mínimo (Mín.), máximo (Máx.), valores médios/medianos (dose em mg/0,5 mL) e indicação de variância (SD, RSD). Vacinas solicitadas de acordo com o conteúdo médio/mediano de Al.

Vacina	DE	N	Min.	Máx.	Média/ mediana	SD	RSD
Pré-13	S	6	0,127	0,141	0,136	0,006	0,04
EngerixB	S	20	0,187	0,287	0,249	0,027	0,11
Pedvax	S	20	0,192	0,334	0,287	0,040	0,14
Havrix	N	20	0,172	0,602	0,307	0,084	0,28
Vaqta	N	20	0,270	0,796	0,340	0,109	0,32
Pentacel	S	10	0,343	0,440	0,379	0,032	0,09
Adacel	N	9	0,302	0,445	0,397	0,041	0,10
Sinflorix	S	3	0,396	0,399	0,398	0,002	0,00
Boostrix	S	20	0,345	0,525	0,407	0,043	0,11
Kinrix	N	20	0,464	0,635	0,511	0,062	0,12
Infanrix	S	20	0,415	0,662	0,546	0,069	0,13
Pediarix	S	20	0,575	0,743	0,661	0,039	0,06
Infanrix Hexa	S	6	0,766	0,851	0,806	0,028	0,04

Tabela 3 . Estatísticas resumidas dos resultados, incluindo teste estatístico usado (teste T ou Mann Whitney U), valores p bilaterais e unilaterais de testes estatísticos, diferença nas médias (quantidade Al declarada – quantidade medida) e porcentagem de evidência para o resultado de acordo com Metodologia bayesiana. Vacinas solicitadas de acordo com seu conteúdo médio/mediano de Al.

Vacina	Teste	valor p 2 lados	valor p unilateral	Diferença. em meios	Resultado (H ₁ )	Probabilidade de resultado
Pré-13	T	0,005	0,003	−0,01	Maior	0,993
EngerixB	T	0,897	0,551	0,00	Igual ou Menos	0,513
Pedvax	T	< 0,001	< 0,001	−0,06	Maior	> 0,999
Havrix	UMU	0,006	0,003	−0,06	Maior	0,872
Havrix Lote 1	T	0,710	0,355	−0,01	Maior	0,661
Havrix Lote 2	UMU	0,006	0,003	−0,08	Maior	0,988
Vaqta	UMU	< 0,001	< 0,001	−0,11	Maior	0,995
Pentacel	T	0,001	< 0,001	−0,05	Maior	0,999
Pentacel Lote 1	T	0,010	0,005	−0,03	Maior	0,986
Pentacel Lote 2	T	0,008	0,004	−0,07	Maior	0,991
Adacel	UMU	0,013	0,006	−0,07	Maior	0,938
Sinflorix	T	< 0,001	1.000	0,10	Igual ou Menos	0,998
Boostrix	T	0,101	0,051	−0,02	Maior	0,924
Kinrix	UMU	0,001	0,999	0,09	Igual ou Menos	0,878
Infanrix	T	< 0,001	1.000	0,08	Igual ou Menos	> 0,999
Pediarix	T	< 0,001	1.000	0,19	Igual ou Menos	> 0,999
Infanrix Hexa	T	0,268	0,866	0,01	Igual ou Menos	0,846

3.2 . Havrix

Os dados de Havrix não foram distribuídos normalmente. Vinte vacinas individuais foram investigadas em dois lotes. O teor de alumínio diferiu significativamente entre lotes (P < 0,001). O maior teor de alumínio medido foi de 0,602 mg/vacina. O menor teor de alumínio medido foi de 0,172 mg/vacina. O conteúdo médio de vinte vacinas foi de 0,307 mg/vacina ( Tabela 2 ). O teor de alumínio de Havrix foi significativamente maior para ambos os lotes combinados (P = 0,003) ( Fig. 1 ) e apenas para o lote 2 (P = 0,003) do que a quantidade declarada pelo fabricante (0,250 mg/vacina) no folheto informativo do paciente ( Tabela 3 ).

3.3 . Adacel

Os dados do Adacel não foram distribuídos normalmente. Nove vacinas individuais foram investigadas em dois lotes. O teor de alumínio não foi significativamente diferente entre os lotes (P > 0,05). O maior teor de alumínio medido foi de 0,445 mg/vacina. O menor teor de alumínio medido foi de 0,302 mg/vacina. O conteúdo médio de nove vacinas foi de 0,397 mg/vacina ( Tabela 2 ). O teor de alumínio do Adacel foi significativamente maior (P = 0,006) ( Fig. 1 ) do que a quantidade declarada pelo fabricante (0,330 mg/vacina) no folheto informativo do paciente ( Tabela 3 ).

3.4 . Boostrix

Os dados do Boostrix foram distribuídos normalmente. Vinte vacinas individuais foram investigadas a partir de um único lote. O maior teor de alumínio medido foi de 0,525 mg/vacina. O menor teor de alumínio medido foi de 0,345 mg/vacina. O conteúdo médio de vinte vacinas foi de 0,407 mg/vacina ( Tabela 2 ). O teor de alumínio do Boostrix não foi significativamente diferente (P = 0,101) ( Fig. 1 ) da quantidade declarada pelo fabricante (0,390 mg/vacina) no folheto informativo do paciente ( Tabela 3 ).

3.5 . EngerixB

Os dados da EngerixB foram distribuídos normalmente. Vinte vacinas individuais foram investigadas a partir de um único lote. O maior teor de alumínio medido foi de 0,287 mg/vacina. O menor teor de alumínio medido foi de 0,187 mg/vacina. O conteúdo médio de vinte vacinas foi de 0,249 mg/vacina ( Tabela 2 ). O teor de alumínio da EngerixB não foi significativamente diferente (P = 0,897) ( Fig. 1 ) da quantidade declarada pelo fabricante (0,250 mg/vacina) no folheto informativo do paciente ( Tabela 3 ).

3.6 . Infanrix

Os dados do Infanrix foram distribuídos normalmente. Vinte vacinas individuais foram investigadas a partir de um único lote. O maior teor de alumínio medido foi de 0,662 mg/vacina. O menor teor de alumínio medido foi de 0,415 mg/vacina. O conteúdo médio de vinte vacinas foi de 0,546 mg/vacina ( Tabela 2 ). O teor de alumínio do Infanrix foi significativamente menor (P < 0,001) ( Fig. 1 ) do que a quantidade declarada pelo fabricante (0,625 mg/vacina) no folheto informativo do paciente ( Tabela 3 ).

3.7 . Infanrix Hexa

Os dados do Infanrix Hexa foram distribuídos normalmente. Seis vacinas individuais foram investigadas a partir de um único lote. O maior teor de alumínio medido foi de 0,851 mg/vacina. O menor teor de alumínio medido foi de 0,766 mg/vacina. O conteúdo médio das seis vacinas foi de 0,806 mg/vacina ( Tabela 2 ). O teor de alumínio do Infanrix Hexa não foi significativamente diferente (P = 0,268) ( Fig. 1 ) da quantidade declarada pelo fabricante (0,820 mg/vacina) no folheto informativo do paciente ( Tabela 3 ).

3.8 . Kinrix

Os dados do Kinrix não foram distribuídos normalmente. Vinte vacinas individuais foram investigadas em dois lotes. O teor de alumínio não foi significativamente diferente entre os lotes (P > 0,05). O maior teor de alumínio medido foi de 0,635 mg/vacina. O menor teor de alumínio medido foi de 0,464 mg/vacina. O conteúdo médio de vinte vacinas foi de 0,511 mg/vacina ( Tabela 2 ). O teor de alumínio do Kinrix foi significativamente menor (P = 0,001) ( Fig. 1 ) do que a quantidade declarada pelo fabricante (0,600 mg/vacina) no folheto informativo do paciente ( Tabela 3 ).

3.9 . Pediarix

Os dados do Pediarix foram distribuídos normalmente. Vinte vacinas individuais foram investigadas em dois lotes. O teor de alumínio não foi significativamente diferente entre os lotes (P > 0,05). O maior teor de alumínio medido foi de 0,743 mg/vacina. O menor teor de alumínio medido foi de 0,575 mg/vacina. O conteúdo médio de vinte vacinas foi de 0,661 mg/vacina ( Tabela 2 ). O teor de alumínio de Pediarix foi significativamente menor (P <0,001) ( Fig. 1 ) do que a quantidade declarada pelo fabricante (0,850 mg/vacina) na bula do paciente ( Tabela 3 ).

3.10 . Pedvax

Os dados do Pedvax foram distribuídos normalmente. Vinte vacinas individuais foram investigadas em dois lotes. O teor de alumínio não foi significativamente diferente entre os lotes (P > 0,05). O maior teor de alumínio medido foi de 0,334 mg/vacina. O menor teor de alumínio medido foi de 0,192 mg/vacina. O conteúdo médio de vinte vacinas foi de 0,287 mg/vacina ( Tabela 2 ). O teor de alumínio do Pedvax foi significativamente maior (P < 0,001) ( Fig. 1 ) do que a quantidade declarada pelo fabricante (0,225 mg/vacina) no folheto informativo do paciente ( Tabela 3 ).

3.11 . Prevnar13

Os dados do Prevnar13 foram distribuídos normalmente. Seis vacinas individuais foram investigadas em um único lote. O maior teor de alumínio medido foi de 0,141 mg/vacina. O menor teor de alumínio medido foi de 0,127 mg/vacina. O conteúdo médio das seis vacinas foi de 0,136 mg/vacina ( Tabela 2 ). O teor de alumínio de Prevnar13 foi significativamente maior (P = 0,003) ( Fig. 1 ) do que a quantidade declarada pelo fabricante (0,125 mg/vacina) no folheto informativo do paciente ( Tabela 3 ).

3.12 . Sinflorix

Os dados do Synflorix foram distribuídos normalmente. Três vacinas individuais foram investigadas de um único lote. O maior teor de alumínio medido foi de 0,399 mg/vacina. O menor teor de alumínio medido foi de 0,396 mg/vacina. O conteúdo médio das três vacinas foi de 0,398 mg/vacina ( Tabela 2 ). O teor de alumínio do Synflorix foi significativamente menor (P < 0,001) ( Fig. 1 ) do que a quantidade declarada pelo fabricante (0,500 mg/vacina) no folheto informativo do paciente ( Tabela 3 ).

3.13 . Vaqta

Os dados de Vaqta não foram distribuídos normalmente. Vinte vacinas individuais foram investigadas em dois lotes. O teor de alumínio não foi significativamente diferente entre os lotes (P > 0,05). O maior teor de alumínio medido foi de 0,796 mg/vacina. O menor teor de alumínio medido foi de 0,270 mg/vacina. O conteúdo médio de vinte vacinas foi de 0,340 mg/vacina ( Tabela 2 ). O teor de alumínio de Vaqta foi significativamente maior (P <0,001) ( Fig. 1 ) do que a quantidade declarada pelo fabricante (0,225 mg/vacina) no folheto informativo do paciente ( Tabela 3 ).

4 . Discussão

Apresentamos o teor de alumínio de 13 vacinas pediátricas ( Tabela Suplementar 1 ). Comparamos nossos dados brutos com os valores fornecidos pelos fabricantes nos folhetos informativos dos pacientes. Além disso, aplicamos uma generosa margem de erro de fabricação de ± 10% aos últimos valores publicados ao aplicar métodos bayesianos (ver Tabela Suplementar 2 ). Utilizando um nível de significância estatística de P = 0,05, 3 vacinas continham a quantidade de alumínio indicada pelo fabricante no folheto informativo do paciente (Boostrix, Engerix B , Infanrix Hexa). Seis vacinas continham significativamente mais alumínio (Pentacel, Havrix , Adacel, Pedvax, Prevnar 13, Vaqta) enquanto 4 vacinas continham significativamente menos (Infanrix,Pediarix , Kinrix , Synflorix). A significância estatística, é claro, não conta a única história. Por exemplo, embora o teor de alumínio de Boostrix não seja significativamente diferente daquele declarado pelo fabricante (P > 0,05), permanece uma probabilidade de 92% de que o teor de alumínio de uma vacina Boostrix exceda o teor oficial (Tabela 3 ). Além disso, o teor de alumínio é extremamente variável, com muitas vacinas apresentando %RSD superior a 10%, mesmo dentro do mesmo lote (Tabela 2). Por exemplo, uma criança que receba Havrix pode receber algo entre 0,172 e 0,602 mg de alumínio por vacina. Os dados aqui apresentados serão uma subestimação do conteúdo real de alumínio, pois é inevitável que algum adjuvante de alumínio permaneça dentro do sistema de seringa após a injeção. Isto também será verdade quando as vacinas forem injetadas in vivo. As vacinas que incluem um adjuvante de alumínio são suspensões turvas e os fabricantes recomendam que sejam agitadas antes da injeção. Para algumas vacinas não conseguimos obter dez ou mais produtos individuais e por isso os dados são limitados, especialmente Synflorix. No entanto, apresentamos os primeiros dados robustos obtidos utilizando métodos de última geração sobre o teor de alumínio das vacinas atualmente administradas em crianças. Os dados não são tranquilizadores. Eles sugerem que os fabricantes de vacinas têm controle limitado sobre o teor de alumínio das suas vacinas. O teor de alumínio das vacinas individuais dentro dos lotes de vacinas varia significativamente. A quantidade de alumínio que uma criança recebe numa vacina é, ao que parece, semelhante a uma lotaria. O verdadeiro significado desta loteria é desconhecido. Os fabricantes de vacinas não fornecem protocolos experimentais ou justificativas para apoiar a quantidade de alumínio utilizada nas vacinas. Se a quantidade utilizada estiver relacionada com a potência da vacina em provocartítulos de anticorposentão isso deve ser explicado em informações complementares incluindo, por exemplo, as fornecidas com a vacina. Da mesma forma, a forma como esta potência é afectada pela quantidade de alumínio também deveria ser uma questão de registo público. Por exemplo, utilizando os dados anteriormente observados para Havrix, importa para a eficácia da vacina se o teor de alumínio recebido por uma criança for de 0,172 ou 0,602 mg/vacina. A suposição natural é que isso importa, caso contrário, por que indicar quantidades específicas de alumínio nos folhetos informativos dos pacientes? Se os fabricantes de vacinas declararam que o teor de alumínio é significativo, então é preocupante que seis das treze vacinas medidas tivessem teores estatisticamente mais elevados de alumínio. Na prática, isto significaria que muitas crianças estão a receber significativamente mais alumínio do que o recomendado pelo fabricante. Como é que este alumínio adicional afecta a eficácia e segurança da vacina? Da mesma forma, quatro das treze vacinas continham estatisticamente significativamente menos alumínio do que o recomendado pelo fabricante. A quantidade de alumínio inferior à prescrita nestas vacinas está afetando sua eficácia?

Os dados levantam muitas questões em aberto sobre a importância da quantidade de alumínio incluída nas vacinas. Eles demonstram, no mínimo, que é necessária mais clareza e transparência por parte dos fabricantes de vacinas, bem como de organizações reguladoras como a EMA e a FDA. O teor de alumínio de uma vacina nunca é trivial [ 37 ]. Há uma longa história de testes da eficácia de vacinas infantis contra falsos placebos e os avisos contra esta prática continuam a passar despercebidos [ 38 ]. Deveria ser motivo de preocupação que a recente liberdade de informaçãoA solicitação de ato (caso FOIA número 50882 e recurso HHS nº; 19-0083-AA) revelou que o NIH não foi capaz de fornecer um único estudo em que se baseava em relação à segurança da injeção de adjuvantes de alumínio em bebês. A exposição humana ao alumínio é uma consequência inequívoca da vida cotidiana [ 39 ]. Adjuvantes de alumínio em vacinas infantis contribuem para a carga corporal de alumínio [ 37 ]. O alumínio no corpo tem potencial para ser tóxico e significativamente neurotóxico [ 40 ]. Nos casos em que o alumínio é utilizado para aparente benefício humano, como nas vacinas, não podemos simplesmente ignorar o outro lado da moeda, a sua conhecida toxicidade. Não podemos nos dar ao luxo de ser complacentes com sua injeção em bebês [ 22 ].

Os adjuvantes de alumínio são essenciais para a eficácia das vacinas e estão longe de serem componentes benignos [ 22 ]. Faltam gravemente informações sobre o seu conteúdo, atividade e segurança e esta lacuna requer atenção urgente. Até que tal informação seja disponibilizada, os adjuvantes de alumínio continuam a ser os principais suspeitos em eventos adversos relacionados com a vacinação amplamente documentados.

Contribuições do autor

ES: Apoio analítico e contribuição na redação do manuscrito. CL: Realizou todas as estatísticas e contribuiu para a redação do manuscrito. SC e ES: Realizaram a maioria das medições e contribuíram na redação do manuscrito. CE: Concepção do estudo, suporte analítico e contribuição na redação do manuscrito.

Declaração de interesse concorrente

Os autores não relatam declarações de interesse.

Reconhecimentos

ES é pesquisador do Children’s Medical Safety Research Institute. O financiamento adicional veio de doações independentes à CE através da Universidade Keele .

Apêndice A. Dados suplementares

A seguir estão os dados complementares a este artigo:

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O CRIMINOSO VOLUME DE ALUMÍNIO NAS VACINAS INFANTIS – ESTUDO CIENTÍFICO INCONTESTÁVEL

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