Plataforma de mRNA de nanopartículas lipídicas deve ser suspensa por tempo indeterminado
“São fornecidas evidências de que a adição de 100% de N1-metil-pseudouridina (m1Ψ) à vacina de mRNA [como acontece com as vacinas Pfizer e Moderna] em um modelo de melanoma estimulou o crescimento e metástase do câncer, enquanto as vacinas de mRNA não modificadas induziram resultados opostos, sugerindo assim que as vacinas de mRNA COVID-19 poderiam ajudar no desenvolvimento do câncer.
Com base nesta evidência convincente, sugerimos que futuros ensaios clínicos para cânceres ou doenças infecciosas não devem utilizar vacinas de mRNA com uma modificação de 100% m1Ψ, mas sim aquelas com uma percentagem mais baixa de modificação m1Ψ para evitar a supressão imunitária.”
Veja o estudo científico a seguir:
Revisão: N1-metil-pseudouridina (m1Ψ): Amigo ou inimigo do câncer?
Abstrato
Devido à emergência sanitária criada pelo SARS-CoV-2, o vírus que causa a doença COVID-19, foi necessária a rápida implementação de uma nova tecnologia de vacina. As vacinas de mRNA, sendo uma das novas tecnologias de ponta, atraíram um interesse significativo e ofereceram muita esperança. O potencial destas vacinas na prevenção de internamentos hospitalares e doenças graves em pessoas com comorbilidades foi recentemente questionado devido ao rápido declínio da imunidade das vacinas. Evidências crescentes indicam que estas vacinas, como muitas outras, não geram imunidade esterilizante, deixando as pessoas vulneráveis a infecções recorrentes. Além disso, descobriu-se que as vacinas de mRNA inibem vias imunológicas essenciais, prejudicando assim a sinalização precoce do interferon. No âmbito da vacinação contra a COVID-19, esta inibição garante uma síntese adequada de proteínas spike e uma ativação imunitária reduzida. São fornecidas evidências de que a adição de 100% de N1-metil-pseudouridina (m1Ψ) à vacina de mRNA num modelo de melanoma estimulou o crescimento e a metástase do cancro, enquanto as vacinas de mRNA não modificadas induziram resultados opostos, sugerindo assim que as vacinas de mRNA contra a COVID-19 poderiam ajudar. desenvolvimento do câncer. Com base nesta evidência convincente, sugerimos que futuros ensaios clínicos para cancros ou doenças infecciosas não devem utilizar vacinas de mRNA com uma modificação de 100% m1Ψ, mas sim aquelas com uma percentagem mais baixa de modificação m1Ψ para evitar a supressão imunitária.
Introdução
Quando a pandemia da COVID-19 eclodiu no início de 2020, houve uma necessidade imediata de vacinas contra a COVID-19. A criação de novas tecnologias de vacinas foi necessária para aumentar a eficácia da vacina e diminuir o tempo de produção. As vacinas de mRNA, uma das novas tecnologias de ponta, atraíram muito interesse e ofereceram muita esperança. As rápidas velocidades de desenvolvimento e fabricação foram possibilitadas por esta técnica, que eram capacidades cruciais que poderiam ser empregadas com sucesso em cenários biotecnológicos e terapêuticos. A fabricação de vacinas de mRNA pode ser concluída em questão de dias ou semanas, em oposição aos meses ou anos necessários para a fabricação, por exemplo, de vírus atenuados ou inativados. É possível conseguir isso usando transcrição in vitro de mRNA, na qual quase qualquer sequência de mRNA pode ser gerada a partir de um modelo de DNA.
Além disso, uma vacina de mRNA daria instruções específicas da célula para usar a tradução citoplasmática para criar uma proteína imunogênica desejada. O desenvolvimento de terapias de mRNA, como outros métodos de tratamento baseados em ácidos nucleicos, tem sido dificultado por vários desafios de entrega. Antes de chegar aos ribossomos, uma molécula de RNA, por exemplo, pode ser destruída pelas ribonucleases ou capturada pelos endossomos. Um outro obstáculo na entrega do mRNA está relacionado ao RNA que atravessa as membranas biológicas devido à sua estrutura fosfodiéster carregada negativamente.
Esse problema foi resolvido envolvendo o RNA em um invólucro feito de nanopartículas lipídicas (LNPs) e guiando-o até os ribossomos. Esses lipídios foram explorados como sistemas de entrega de RNA para células de mamíferos décadas atrás. Além das dificuldades de entrega acima mencionadas, o mRNA terapêutico enfrentou pelo menos dois outros obstáculos significativos: Quando administrado a animais, o mRNA transcrito in vitro (IVT): 1) seria susceptível à degradação da nuclease; e 2) induzir imunogenicidade inata comparável àquela experimentada quando infectado por um patógeno. A pseudouridina (Ψ), uma alteração de RNA amplamente reconhecida que pode ser utilizada para substituir a uridina no mRNA de IVT, forneceu uma solução para esses problemas. Foi demonstrado que a inclusão de Ψ aumenta a estabilidade do RNA, ao mesmo tempo que amortece a resposta imune anti-RNA. Como foi demonstrado que a modificação Ψ poderia ajudar o mRNA a evitar respostas imunes inatas, foi conduzida uma busca por derivados Ψ com características aprimoradas. Como resultado, descobriu-se que N1-metil-Ψ (m1Ψ) diminuiu a funcionalidade dos sensores imunológicos inatos e teve um desempenho adequado (e ainda melhor que Ψ) quando testado em várias células humanas básicas. Em camundongos, o m1Ψ aumentou a eficiência da tradução e reduziu a citotoxicidade do mRNA modificado administrado por via intramuscular e através da pele.
Trechos de seção
O papel dos receptores de reconhecimento de padrões no câncer
Os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) foram descobertos em 1990, e seus papéis na estimulação de células dos sistemas imunológicos inato e adaptativo têm estado no centro da atenção de muitos pesquisadores desde então. Por este trabalho, Jules A. Hoffman e Bruce A. Beutler receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2011, juntamente com o reconhecimento das contribuições de Ruslan Medzhitov e Charles A. Janeway Jr. essencial para ambos
A vacinação com mRNA prejudica a via de sinalização RIG-I: implicações para o desenvolvimento do câncer
Os PRRs citoplasmáticos conhecidos como RLRs são capazes de identificar RNAs de fita dupla internos e virais. As helicases de RNA da caixa DEXH RIG-I, o gene 5 associado à diferenciação de melanoma (MDA5) e o receptor semelhante a RIG-I LGP2 (também conhecido como RNA helicase dependente de ATP DHX58) são os três membros da família RLRs que foram descobertos neste ponto. Através de seus Domínios de Ativação e Recrutamento Caspase (CARD), eles iniciam um processo de sinalização. Interferons tipo I (IFN) e pró-inflamatórios
uso de m1Ψ em vacinas de mRNA COVID-19
m1Ψ foi adicionado em 2020 à vacina candidata de mRNA COVID-19 da Pfizer-BioNTech (Comirnaty® ou BNT162b2), que codifica toda a proteína transmembrana spike (S) do SARS-CoV-2. Uma quantidade significativa de mRNA de pico de SARS-CoV-2 (COVID-19) modificado por m1Ψ foi gerada por IVT extensa. Depois de demonstrar um histórico de segurança favorável e 95% de proteção contra a doença após um protocolo de duas inoculações (injeção intramuscular), a vacina da Pfizer tornou-se a primeira vacina de mRNA a ser totalmente licenciada
m1Ψ é amigo ou inimigo do câncer?
Os criadores das vacinas de mRNA contra o SARS-CoV-2 enfatizaram apenas os aspectos positivos relacionados com a adição de m1Ψ: era fundamental diminuir a desintegração deste mRNA sintetizado, bem como a sua imunogenicidade para evitar uma resposta imunitária excessivamente agressiva. No entanto, investigações importantes realizadas durante esta pandemia demonstraram que vacinas baseadas em mRNA e inativadas interrompem temporariamente a sinalização de IFN. É importante revelar aqui que em
Tradução imperfeita do mRNA m1Ψ levando à síntese de diferentes proteínas em oposição à produção uniforme da proteína spike
Surpreendentemente, pouco se sabe sobre como a alteração dos ribonucleotídeos influencia a síntese proteica, especialmente para a tradução de mRNAs terapêuticos de IVT, considerando seu uso generalizado. Uma nova investigação descobriu que durante a tradução do mRNA, m1Ψ aumenta dramaticamente o deslocamento de quadro ribossômico +1 (90). O processo de tradução do mRNA é um método de síntese proteica estritamente regulado e fortemente conservado. Mesmo com mecanismos sofisticados de controle de qualidade proteica, a deficiência de aminoácidos em
Discussão
O impacto da pandemia da COVID-19 causou um nível sem precedentes de participação da comunidade na investigação biomédica, o que tornou possível o processo de produção de vacinas mais rápido da história. O uso de vacinas de mRNA traz vários benefícios em relação a outras plataformas. Esta plataforma combina a composição e segurança bem definidas de vacinas mortas ou de subunidades com as propriedades imunológicas de vacinas vivas atenuadas, incluindo expressão de antígeno endógeno e indução de células T.
Glossário
AEBP1
Proteína de ligação ao intensificador de adipócitos
ApoE
Apolipoproteína E
CARTÃO
Domínios de ativação e recrutamento Caspase
CHIQUE1
Domínio Hidrofóbico Rico em Cisteína 1
CLRs
Receptores de lectina tipo C
CTLs
linfócitos T citotóxicos
CXCL
ligante de quimiocina
DAMPs
padrões moleculares associados a danos
CDs
células dendríticas
FDG
fluordesoxiglicose
HMGB1
caixa de grupo de alta mobilidade 1
PAS
proteínas de choque térmico
IFNβ
interferão beta
IFN-γ
interferon gama
IL-10
interleucina 10
IRF
fator regulador de interferon
ISGs
genes estimulados por interferon
LDLR
lipoproteína de baixa densidade
Referências:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0141813024022323