Proponho que a perda de macrófagos residentes cardíacos induzida pela proteína Spike possa contribuir para o aumento drástico de morte súbita cardíaca em populações inesperadas.
(A) Imagens representativas mostrando o marcador de tecido de condução contactina 2 (vermelho) e a distribuição de macrófagos Iba1+ (verde) na região. (B) Imagens representativas mostrando macrófagos Iba1+ e CD163+ na região de condução em corações infectados com SARS-CoV-2 ou submetidos a controle negativo, aos 4 e 28 dias pós-infecção (dpi). (C e D) Densidade de células Iba1+ e CD163+ na região do sistema de condução cardíaca (CCS) em corações infectados com SARS-CoV-2 ou submetidos a controle negativo, aos 4 e 28 dpi. (E e F) Expressão gênica de citocinas e genes estimulados por IFN no pulmão (E) e no coração (F) aos 4 dpi, avaliada por qPCR. O teste t de Student não pareado bicaudal foi usado para testar a significância em dados pulmonares com distribuição normal em E. O teste U de Mann-Whitney foi usado como teste de significância não paramétrico em dados cardíacos em F. (G e H) A proteína do nucleocapsídeo do SARS-CoV-2 foi detectada no pulmão, mas não no coração, por Western blot (G) ou por imunofluorescência (H) no 4º dia pós-infecção (dpi). (I) O mRNA da proteína spike viral foi detectado no pulmão, mas não no coração, por qPCR no 4º dpi. Teste t de Student não pareado bicaudal.
Logo após o início da pandemia, me referi à proteína Spike como um “canivete suíço da morte”. O gráfico que criei ilustrando isso agora é onipresente, com muitos alegando serem seus autores. Não me importo. O importante é que a informação está disponível.
Hoje gostaria de discutir outra “ferramenta” nesta arma letal de múltiplos propósitos. Essa ferramenta é a capacidade da proteína Spike de remover (alterar para um estado prejudicial) os macrófagos residentes no coração.
Para entender isso, vamos analisar o que os macrófagos residentes do coração fazem. Eles previnem a morte súbita cardíaca durante o estresse cardíaco, mantendo a condução do impulso cardíaco e prevenindo arritmias letais.
As arritmias cardíacas são uma das principais causas de morte súbita cardíaca, uma importante necessidade médica ainda não atendida. Como a disfunção do ventrículo direito (VD) aumenta o risco de morte súbita cardíaca, examinamos as respostas ao estresse do VD em camundongos. Entre as células imunes acumuladas no VD após sobrecarga de pressão induzida por constrição da artéria pulmonar, a interferência com os macrófagos causou morte súbita por arritmias graves. Demonstramos que os macrófagos cardíacos são cruciais para a manutenção da condução do impulso cardíaco, facilitando a comunicação intercelular miocárdica por meio de junções comunicantes.
Macrófagos cardíacos previnem morte súbita durante estresse cardíaco
https://www.nature.com/articles/s41467-021-22178-0
No contexto da proteína Spike, descobrimos algo muito interessante. Pacientes com COVID grave apresentam um número reduzido desses macrófagos protetores em comparação com os macrófagos inflamatórios.
Curiosamente, pacientes com COVID grave apresentam aumento no número de macrófagos derivados de monócitos inflamatórios (macrófagos residentes); um subconjunto de macrófagos que demonstrou expressar programas genéticos associados ao reparo tecidual e à fibrose [15].
“Papel da inflamação cardíaca na patologia da COVID-19; relação com a definição atual de miocardite”
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9061642/
Observe também a perda extremamente drástica na densidade desses macrófagos protetores após a infecção por COVID.
Após a infecção por SARS-CoV-2 no 4º dia pós-infecção (dpi), observou-se infiltração significativa de macrófagos em todo o coração, e a densidade de macrófagos Iba1+ aumentou 78% na região do nó AV/feixe de His em animais com COVID-19 em comparação com os controles não infectados (Figura 3C). Apesar do aumento na infiltração de macrófagos, a densidade de macrófagos CD163+ diminuiu 74% na região do nó AV/feixe de His.
A ativação da imunidade inata e as espécies reativas de oxigênio mitocondriais induzem disfunção aguda e persistente do sistema de condução cardíaca após a COVID-19
https://insight.jci.org/articles/view/193164
No entanto, o mais importante aqui é que a infecção por COVID (o vírus completo) não precisa estar presente para induzir essa situação potencialmente catastrófica. A proteína Spike sozinha pode induzi-la.
Arritmias cardíacas são uma complicação comum em casos graves e fatais de COVID-19, com aumento da incidência de arritmias correlacionado à gravidade da infecção viral2,3. Esses pacientes também apresentam ativação aumentada de macrófagos residentes e expressão elevada de citocinas inflamatórias, além de evidências de danos vasculares e remodelamento cardíaco. A identificação das origens fisiopatológicas das arritmias cardíacas em casos graves e fatais de COVID-19 tem gerado muitos debates. Diversos estudos, utilizando tecido cardíaco in vitro e células-tronco pluripotentes induzidas humanas, sugeriram que o dano cardíaco pode resultar da infecção direta dos miócitos pelo SARS-CoV229,30. Outros, no entanto, propuseram que as arritmias cardíacas são uma consequência da tempestade de citocinas sistêmica após a infecção viral9,10,11. Anteriormente, fornecemos fortes evidências, utilizando tecido cardíaco humano de casos fatais de COVID-19, de que a agressão aguda pela proteína spike viral desencadeia extravasamento vascular induzido por inflamação e consequente disrupção pró-arrítmica dos nanodomínios ID ricos em NaV1.57. Resumidamente, estudos histológicos e moleculares em tecido cardíaco de 11 casos fatais de COVID-19 demonstraram a presença da proteína spike viral perivascular, expressão elevada de citocinas pró-inflamatórias, danos microvasculares consideráveis, incluindo edema perivascular, e remodelamento de componentes-chave do disco interventricular (DI) essenciais para a propagação adequada do impulso. O RNA do SARS-CoV-2 não foi detectado por um método de hibridização in situ ultrassensível, o que está de acordo com outros achados que observam a ausência de RNA viral apesar das anormalidades cardíacas claramente evidentes em casos fatais de COVID-197,9,12,15. Esses achados foram consistentes com os resultados do nosso mecanismo de arritmia previamente definido, segundo o qual o extravasamento vascular induzido pela inflamação e o consequente edema interrompem os nanodomínios do DI e retardam a condução, gerando assim um substrato pró-arrítmico16.
A inflamação induzida pela proteína spike do SARS-CoV-2 é a base da pró-arritmia na COVID-19
https://www.nature.com/articles/s41598-025-12807-9
Se o antígeno spike persistente mantiver um estado inflamatório crônico de baixo grau — como proposto na hipótese da Síndrome do Macrófago Indolente — a substituição contínua de macrófagos residentes por macrófagos derivados de monócitos inflamatórios poderia prejudicar o suporte especializado que essas células fornecem ao sistema de condução cardíaca. Essa possibilidade ainda não foi testada diretamente, mas merece investigação.
Em nível pós-sináptico, demonstramos anteriormente que a infiltração de macrófagos derivados de monócitos aumentou e a de macrófagos residentes diminuiu no sistema de condução cardíaca durante a fase aguda da infecção por SARS-CoV-2.<sup>20</sup> A perda precoce de macrófagos residentes foi prevenida por mTEMPO ou Ruxo, sem efeitos significativos na infiltração de macrófagos derivados de monócitos.<sup>20</sup> Assim, a perda de importantes funções de suporte dos macrófagos residentes<sup>50</sup> no sistema de condução pode contribuir para alterações nas interações neurônio-marcapasso. A ativação do sistema imunológico inato demonstrou induzir inflamação crônica ou neuropatia por meio da comunicação cruzada neuroimune,<sup>51</sup> e há evidências crescentes de que a infecção por SARS-CoV-2 está associada à neuroinflamação e a distúrbios do sistema nervoso craniano e periférico,<sup>34,52</sup> o que poderia contribuir para a disfunção do SNA em pacientes com COVID longa.
Alterações dinâmicas na função autonômica cardíaca persistem na fase pós-aguda após infecção por SARS-CoV-2 em um modelo de hamster com COVID-19
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666501826002515
As evidências agora pintam um quadro convincente. Os macrófagos residentes cardíacos são componentes essenciais do sistema de condução elétrica do coração, ajudando a manter a propagação normal do impulso e protegendo contra arritmias letais. Estudos independentes demonstraram que a infecção por SARS-CoV-2 depleta esses macrófagos especializados, substituindo-os por populações inflamatórias derivadas de monócitos, e que a proteína Spike, por si só, pode provocar remodelamento inflamatório do tecido cardíaco mesmo na ausência de RNA viral detectável. Se o antígeno Spike persistente continuar a sustentar a ativação imune inata de baixo grau, como proposto na hipótese da Síndrome do Macrófago Indolente, então a perda crônica ou disfunção desses macrófagos residentes protetores poderia representar um mecanismo anteriormente negligenciado que liga a exposição persistente à proteína Spike à instabilidade elétrica cardíaca de longo prazo e à morte súbita cardíaca.
Fonte: https://wmcresearch.substack.com/p/smoldering-macrophage-syndrome-the