RESUMO
A COVID longa é uma doença frequentemente debilitante que ocorre em pelo menos 10% das infecções por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). Mais de 200 sintomas foram identificados com impactos em vários sistemas de órgãos. Estima-se que pelo menos 65 milhões de indivíduos em todo o mundo tenham COVID longa, com casos aumentando diariamente. A pesquisa biomédica fez progressos substanciais na identificação de várias alterações fisiopatológicas e fatores de risco e na caracterização da doença; além disso, as semelhanças com outras doenças de início viral, como a encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica e a síndrome da taquicardia ortostática postural, lançaram as bases para pesquisas na área. Nesta revisão, exploramos a literatura atual e destacamos os principais achados, a sobreposição com outras condições, o início variável dos sintomas, COVID longo em crianças e o impacto das vacinações. Embora essas descobertas importantes sejam críticas para entender a COVID longa, as opções atuais de diagnóstico e tratamento são insuficientes e os ensaios clínicos devem ser priorizados para abordar as principais hipóteses. Além disso, para fortalecer a longa pesquisa sobre a COVID, os estudos futuros devem levar em conta os vieses e os problemas de teste do SARS-CoV-2, basear-se na pesquisa de início viral, incluir populações marginalizadas e envolver significativamente os pacientes durante todo o processo de pesquisa.
INTRODUÇÃO
A COVID longa (às vezes referida como “sequelas pós-agudas da COVID-19”) é uma condição multissistêmica que compreende sintomas frequentemente graves que seguem uma infecção por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). Pelo menos 65 milhões de indivíduos em todo o mundo têm COVID longa, com base em uma incidência conservadora estimada de 10% de pessoas infectadas e mais de 651 milhões de casos documentados de COVID-19 em todo o mundo; o número é provavelmente muito maior devido a muitos casos não documentados. A incidência é estimada em 10–30% dos casos não hospitalizados, 50–70% dos casos hospitalizados e 10–12% dos casos vacinados. A COVID longa está associada a todas as idades e gravidades da doença em fase aguda, com o maior percentual de diagnósticos entre as idades de 36 e 50 anos, e a maioria dos casos de COVID longa ocorre em pacientes não hospitalizados com doença aguda leve, pois essa população representa a maioria dos casos gerais de COVID-19. Existem muitos desafios de pesquisa, conforme descrito nesta revisão, e muitas questões em aberto, particularmente relacionadas à fisiopatologia, tratamentos eficazes e fatores de risco.
Centenas de descobertas biomédicas foram documentadas, com muitos pacientes apresentando dezenas de sintomas em vários sistemas de órgãos 7 (Fig. 1). A COVID longa abrange múltiplos resultados adversos, com condições comuns de início recente, incluindo doenças cardiovasculares, trombóticas e cerebrovasculares, diabetes tipo 2, encefalomielite miálgica/síndrome de fadiga crônica (ME/CFS) e disautonomia, especialmente síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) (Fig. 2). Os sintomas podem durar anos, e particularmente em casos de ME/CFS de início recente e disautonomia, espera-se que durem por toda a vida. Com proporções significativas de indivíduos com COVID prolongado incapazes de retornar ao trabalho, a escala de indivíduos recém-incapacitados está contribuindo para a escassez de mão de obra. Atualmente não há tratamentos eficazes validados.
Fig. 1: Sintomas longos de COVID e impactos em vários órgãos com diferentes patologias.
São mostrados os impactos do longo COVID em vários órgãos com uma ampla variedade de patologias. A apresentação de patologias muitas vezes é sobreposta, o que pode exacerbar os desafios de manejo. MCAS, síndrome de ativação de mastócitos; ME/CFS, encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica; POTS, síndrome de taquicardia ortostática postural.
Fig. 2: Infecção por SARS-CoV-2, COVID-19 e COVID longo aumentam o risco de várias condições médicas.
Como os dados específicos de diagnóstico em grandes populações com COVID longa são escassos, os resultados de infecções gerais são incluídos e espera-se que uma grande proporção de condições médicas resulte de COVID longa, embora a proporção precisa não possa ser determinada. Um ano após a infecção inicial, as infecções por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) aumentaram o risco de parada cardíaca, morte, diabetes, insuficiência cardíaca, embolia pulmonar e acidente vascular cerebral, conforme estudado com o uso do banco de dados do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA.
Além disso, existe um risco claramente aumentado de desenvolver encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica (ME/CFS) e disautonomia. Seis meses após o surto de infecção, foram observados riscos aumentados para problemas cardiovasculares, problemas de coagulação e hematológicos, morte, fadiga, neurológicas e pulmonares na mesma coorte. A taxa de risco é a proporção de quantas vezes um evento ocorre em um grupo em relação a outro; neste caso, pessoas que tiveram COVID-19 em comparação com aquelas que não tiveram. As fontes de dados são as seguintes: diabetes, desfechos cardiovasculares, disautonomia, 201, ME/CFS, 202 e infecções.
É provável que existam causas múltiplas, potencialmente sobrepostas, de COVID longo. Várias hipóteses para sua patogênese foram sugeridas, incluindo reservatórios persistentes de SARS-CoV-2 em tecidos; desregulação imunológica com ou sem reativação de patógenos subjacentes, incluindo herpes vírus como o vírus Epstein-Barr (EBV) e herpes vírus humano 6 (HHV-6), entre outros; impactos do SARS-CoV-2 na microbiota, incluindo o viroma; autoimunidade e priming do sistema imunológico a partir do mimetismo molecular; coagulação sanguínea microvascular com disfunção endotelial; e sinalização disfuncional no tronco cerebral e/ou nervo vago (Fig. 3).
Os estudos mecanísticos geralmente estão em um estágio inicial e, embora o trabalho que se baseia na pesquisa existente de doenças pós virais, como ME/CFS, tenha avançado algumas teorias, muitas questões permanecem e são uma prioridade a serem abordadas. Fatores de risco potencialmente incluem sexo feminino, diabetes tipo 2, reativação de EBV, presença de autoanticorpos específicos, distúrbios do tecido conjuntivo, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, urticária crônica e rinite alérgica, embora um terço das pessoas com COVID longo não tenha pré-identificado condições existentes. Uma prevalência maior de Covid longa foi relatada em certas etnias, incluindo pessoas com herança hispânica ou latina. Os fatores de risco socioeconômicos incluem renda mais baixa e incapacidade de descansar adequadamente nas primeiras semanas após o desenvolvimento do COVID-19. Antes do surgimento do SARS-CoV-2, várias infecções virais e bacterianas eram conhecidas por causar doenças pós-infecciosas, como ME/CFS, e há indícios de que a COVID longa compartilha suas características mecanísticas e fenotípicas. Além disso, a disautonomia foi observada em outras doenças pós virais e é frequentemente observada em casos prolongados de COVID.
Fig. 3: Mecanismos hipotéticos da longa patogênese da COVID.
Existem vários mecanismos hipotéticos para a longa patogênese da COVID, incluindo desregulação imunológica, interrupção da microbiota, autoimunidade, anormalidade de coagulação e endotelial e sinalização neurológica disfuncional. EBV, vírus Epstein-Barr; HHV-6, herpes vírus humano 6; SARS-CoV-2, síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2.
Nesta revisão, exploramos a base de conhecimento atual da COVID longa, bem como equívocos em torno da COVID longa e áreas em que pesquisas adicionais são necessárias. Como a maioria dos pacientes com COVID longa não foi hospitalizada devido à infecção inicial por SARS-CoV-2, focamos em pesquisas que incluem pacientes com COVID-19 aguda leve (ou seja, não hospitalizados e sem evidência de doença respiratória). A maioria dos estudos que discutimos refere-se a adultos, exceto os do Quadro 1.
Quadro 1 COVID longa em crianças
A COVID longa impacta crianças de todas as idades. Um estudo descobriu que fadiga, dor de cabeça, tontura, dispneia, dor no peito, disosmia, disgeusia, apetite reduzido, dificuldades de concentração, problemas de memória, exaustão mental, exaustão física e problemas de sono eram 2 a 36 vezes mais prováveis em indivíduos com COVID de longa idade 15–19 anos em comparação com controles da mesma idade. Um estudo nacional na Dinamarca comparando crianças com resultado positivo no teste de PCR com indivíduos controle descobriu que as primeiras tinham uma chance maior de relatar pelo menos um sintoma com duração superior a 2 meses. Da mesma forma que adultos com COVID longa, crianças com COVID longa apresentam fadiga, mal-estar pós-esforço, disfunção cognitiva, perda de memória, dores de cabeça, intolerância ortostática, dificuldade para dormir e falta de ar. Lesão hepática foi registrada em crianças que não foram hospitalizadas durante infecções agudas graves por coronavírus 2 (SARS-CoV-2) e, embora raras, crianças que tiveram COVID-19 têm riscos aumentados de embolia pulmonar aguda, miocardite e cardiomiopatia, eventos tromboembólicos venosos, insuficiência renal aguda e não especificada e diabetes tipo 1. Bebês nascidos de mulheres que tiveram COVID-19 durante a gravidez tiveram maior probabilidade de receber um diagnóstico de neurodesenvolvimento no primeiro ano após o parto. A experiência de um centro pediátrico de COVID longa tratando pacientes sugere que adolescentes com uma forma moderada a grave de COVID longa têm características consistentes com encefalomielite miálgica/síndrome de fadiga crônica. Crianças com COVID longa têm hipometabolismo no cérebro semelhante aos padrões encontrados em adultos com COVID longa. A disfunção pulmonar de longo prazo é encontrada em crianças com COVID longa e naquelas que se recuperaram do COVID-19. Crianças com COVID longa eram mais propensas a ter transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, urticária crônica e rinite alérgica antes de serem infectadas.
Mais pesquisas sobre COVID longa em crianças são necessárias, embora haja dificuldades em garantir um grupo de controle adequado devido a problemas de teste. Vários estudos descobriram que crianças infectadas com SARS-CoV-2 são consideravelmente menos propensas a ter um resultado de teste de PCR positivo do que adultos, apesar da soroconversão semanas depois, com até 90% dos casos sendo perdidos. Além disso, as crianças têm muito menos probabilidade de soroconversão e, se desenvolverem anticorpos, têm maior probabilidade de ter uma resposta decrescente meses após a infecção em comparação com os adultos.
PRINCIPAIS DESCOBERTAS
Imunologia e virologia
Estudos que analisam a desregulação imunológica em indivíduos com COVID longa que tiveram COVID-19 aguda leve encontraram alterações nas células T, incluindo células T esgotadas, número reduzido de células de memória efetora CD4 + e CD8 + e expressão elevada de PD1 nas células de memória central, persistindo por pelo menos 13 meses. Estudos também relataram células imunes inatas altamente ativadas, falta de células T e B virgens e expressão elevada de interferons tipo I e tipo III (interferon-β (IFNβ) e IFNλ1), persistindo por pelo menos 8 meses. Um estudo abrangente comparando pacientes com COVID longa com indivíduos não infectados e indivíduos infectados sem COVID longa encontrou aumentos no número de monócitos não clássicos, células B ativadas, células B duplamente negativas e CD4 secretores de IL-4 e IL-6 + Células T e diminuição no número de células dendríticas convencionais e células T esgotadas e baixos níveis de cortisol em indivíduos com COVID longa em uma média de 14 meses após a infecção. Verificou-se que a expansão de células T citotóxicas está associada à apresentação gastrointestinal de COVID longa. Estudos adicionais encontraram níveis elevados de citocinas, particularmente IL-1β, IL-6, TNF e IP10, e uma pré-impressão recente relatou elevação persistente do nível de CCL11, que está associada à disfunção cognitiva. Resta saber se o padrão de citocinas em ME/CFS, onde os níveis de certas citocinas são elevados nos primeiros 2 a 3 anos de doença, mas diminuem ao longo do tempo sem uma diminuição correspondente nos sintomas, é semelhante na COVID longa.
Vários estudos encontraram níveis elevados de autoanticorpos em COVID longa, incluindo autoanticorpos para ACE2 (o receptor para entrada SARS-CoV-2), β 2 -adrenoceptor, receptor M2 muscarínico, receptor AT 1 da angiotensina II e o angiotensina 1-7 receptor MAS 26. Altos níveis de outros autoanticorpos foram encontrados em alguns pacientes com COVID-19 de forma mais geral, incluindo autoanticorpos que visam o tecido (como tecido conjuntivo, componentes da matriz extracelular, endotélio vascular, fatores de coagulação e plaquetas), sistemas de órgãos (incluindo o pulmão, sistema nervoso central, pele e trato gastrointestinal), proteínas imunomoduladoras (citocinas, quimiocinas, componentes do complemento e proteínas de superfície celular). Um grande estudo abrangente, no entanto, não descobriu que os autoanticorpos são um componente importante da COVID longa.
Vírus reativados, incluindo EBV e HHV-6, foram encontrados em pacientes com COVID longa (e foram identificados em ME/CFS), e levam à fragmentação mitocondrial e afetam gravemente o metabolismo energético. Uma pré-impressão recente relatou que a reativação do EBV está associada à fadiga e disfunção neurocognitiva em pacientes com COVID prolongada.
Vários estudos mostraram baixa ou nenhuma produção de anticorpos SARS-CoV-2 e outras respostas imunes insuficientes no estágio agudo do COVID-19 como preditivas de COVID longa em 6–7 meses, tanto em pacientes hospitalizados quanto em pacientes não hospitalizados. Essas respostas imunes insuficientes incluem um baixo nível basal de IgG, baixos níveis de domínio de ligação ao receptor e células B de memória específicas para picos, baixos níveis de IgG do nucleocapsídeo e picos baixos de IgG específicos para picos. Em uma pré-impressão recente, foram observadas respostas baixas ou ausentes de células T CD4 + e células T CD8 + em pacientes com COVID grave e longa, e um estudo separado encontrou níveis mais baixos de células T CD8 + que expressam CD107a e um declínio nas células T CD8 + produtoras de interferon γ específicas do nucleocapsídeo em pacientes com COVID longa em comparação com controles infectados sem COVID longa. Verificou-se que altos níveis de autoanticorpos em COVID longa estão inversamente correlacionados com anticorpos protetores de COVID-19, sugerindo que pacientes com altos níveis de autoanticorpos podem ter maior probabilidade de desenvolver infecções. O rebote viral do SARS-CoV-2 no intestino, possivelmente resultante da persistência viral, também foi associado a níveis mais baixos e produção mais lenta de anticorpos IgA e IgG do domínio de ligação ao receptor. Existem grandes diferenças na criação de anticorpos, sororreversão e níveis de títulos de anticorpos entre os sexos, com as mulheres sendo menos propensas a soroconversão, sendo mais propensas a sororreversão e tendo níveis de anticorpos mais baixos em geral, afetando até a diminuição de anticorpos após a vacinação.
Vários relatórios apontaram para a possível persistência viral como causa de sintomas prolongados de COVID; proteínas virais e/ou RNA foram encontrados no sistema reprodutivo, sistema cardiovascular, cérebro, músculos, olhos, gânglios linfáticos, apêndice, tecido mamário, tecido hepático, tecido pulmonar, plasma, fezes e urina. Em um estudo, o antígeno de pico SARS-CoV-2 circulante foi encontrado em 60% de uma coorte de 37 pacientes com COVID longa até 12 meses após o diagnóstico em comparação com 0% de 26 indivíduos infectados por SARS-CoV-2, provavelmente implicando um reservatório de vírus ativo ou componentes do vírus. De fato, vários relatos após biópsias gastrointestinais indicaram a presença de vírus, sugerindo um reservatório persistente em alguns pacientes.