Sistema gastrointestinal
Os sintomas gastrointestinais prolongados da COVID incluem náuseas, dor abdominal, perda de apetite, azia e constipação. A composição da microbiota intestinal é significativamente alterada em pacientes com COVID-19 e a disbiose da microbiota intestinal também é um componente chave de ME/CFS. Níveis mais altos de Ruminococcus gnavus e Bacteroides vulgatus e níveis mais baixos de Faecalibacterium prausnitzii foram encontrados em pessoas com COVID longo em comparação com controles não COVID-19 (antes da pandemia), com disbiose intestinal com duração de pelo menos 14 meses; baixos níveis de bactérias produtoras de butirato estão fortemente correlacionados com COVID longo aos 6 meses 24. Sintomas respiratórios e neurológicos persistentes estão associados a patógenos intestinais específicos. Além disso, o RNA do SARS-CoV-2 está presente em amostras de fezes de pacientes com COVID-19, com um estudo indicando persistência nas fezes de 12,7% dos participantes 4 meses após o diagnóstico de COVID-19 e em 3,8% dos participantes 7 meses após o diagnóstico. A maioria dos pacientes com sintomas prolongados de COVID e doença inflamatória intestinal 7 meses após a infecção apresentou persistência de antígeno na mucosa intestinal. Níveis mais altos de translocação fúngica, do epitélio intestinal e/ou pulmonar, foram encontrados no plasma de pacientes com COVID longa em comparação com aqueles sem COVID longa ou controles negativos para SARS-CoV-2, possivelmente induzindo a produção de citocinas. A transferência de bactérias intestinais de pacientes com COVID longa para camundongos saudáveis resultou em perda do funcionamento cognitivo e comprometimento das defesas pulmonares nos camundongos, que foram parcialmente tratados com a bactéria probiótica comensal Bifidobacterium longum.
Linhas do tempo
O início e o tempo de duração dos sintomas diferem entre os indivíduos e por tipo de sintoma. Os sintomas neurológicos geralmente têm um início tardio de semanas a meses: entre os participantes com sintomas cognitivos, 43% relataram um início tardio dos sintomas cognitivos pelo menos 1 mês após o COVID-19, com o atraso associado à idade mais jovem. Vários sintomas neurocognitivos pioram com o tempo e tendem a persistir por mais tempo, enquanto os sintomas gastrointestinais e respiratórios têm maior probabilidade de resolução. Além disso, dores nas articulações, ossos, orelhas, pescoço e costas são mais comuns em 1 ano do que em 2 meses, assim como parestesia, queda de cabelo, visão embaçada e inchaço nas pernas, mãos e pés. A parosmia tem início, em média, 3 meses após a infecção inicial; ao contrário de outros sintomas neurocognitivos, muitas vezes diminui com o tempo.
Poucas pessoas com COVID longa demonstram recuperação total, com um estudo constatando que 85% dos pacientes que apresentaram sintomas 2 meses após a infecção inicial relataram sintomas 1 ano após o início dos sintomas. O prognóstico futuro é incerto, embora os diagnósticos de ME/CFS e disautonomia sejam geralmente vitalícios.
FERRAMENTAS DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTOS
Embora existam ferramentas de diagnóstico para alguns componentes da COVID longa (por exemplo, testes de mesa de inclinação para POTS e exames de ressonância magnética para detectar comprometimento cardiovascular), ferramentas de diagnóstico para COVID longa estão em desenvolvimento, incluindo imagens para detectar microcoágulos, microscopia da córnea para identificar neuropatia de fibras pequenas, nova fragmentação do complexo QRS em eletrocardiogramas como indicativo de lesão cardíaca e uso de ressonância magnética hiperpolarizada para detectar anormalidades nas trocas gasosas pulmonares. Com base nos testes oferecidos como tratamento padrão, os resultados para pacientes com COVID longa geralmente são normais; muitos provedores desconhecem os testes específicos de sintomas e as recomendações de diagnóstico da comunidade ME/CFS. Pesquisas iniciais sobre biomarcadores sugerem que os níveis de vesículas extracelulares e/ou marcadores imunológicos indicando alta citotoxicidade podem ser indicativos de COVID longa. Curiosamente, os cães podem identificar indivíduos com COVID longa com base em amostras de suor. A pesquisa de biomarcadores em ME/CFS também pode ser aplicável a COVID longa, incluindo exames de sangue de impedância elétrica, testes de saliva, deformação de eritrócitos, perfis lipídicos plasmáticos específicos do sexo e variáveis relacionadas ao tamponamento isocápnico. A importância de desenvolver e validar biomarcadores que podem ser usados para o diagnóstico de COVID longa não pode ser enfatizada adequadamente – eles não apenas serão úteis para estabelecer o diagnóstico, mas também para definir objetivamente as respostas ao tratamento.
Embora atualmente não existam tratamentos amplamente eficazes para COVID longa, os tratamentos para certos componentes têm sido eficazes para subconjuntos de populações (Tabela 1). Muitas estratégias para ME/CFS são eficazes para indivíduos com COVID longa, incluindo estimulação e opções farmacológicas específicas de sintomas (por exemplo, β-bloqueadores para POTS, naltrexona de baixa dose para neuroinflamação e imunoglobulina intravenosa para disfunção imune) e opções não farmacológicas (incluindo aumento da ingestão de sal para POTS, estimulação cognitiva para disfunção cognitiva e dietas de eliminação para sintomas gastrointestinais). A naltrexona em baixa dose tem sido usada em muitas doenças, incluindo ME/CFS, e também se mostrou promissora no tratamento de casos prolongados de COVID. Os anti-histamínicos H 1 e H 2, muitas vezes seguindo protocolos para a síndrome de ativação de mastócitos e particularmente envolvendo famotidina, são usados para aliviar uma ampla gama de sintomas, embora não sejam uma cura. Outro medicamento, o BC007, potencialmente aborda a autoimunidade ao neutralizar os níveis de autoanticorpos do receptor acoplado à proteína G. Regimes anticoagulantes são uma forma promissora de tratar a coagulação anormal; em um estudo, a resolução dos sintomas foi observada em todos os 24 pacientes recebendo terapia anticoagulante tripla. A aférese também se mostrou promissora no alívio de sintomas prolongados de COVID; teorizou-se que ajuda a remover microcoágulos e demonstrou reduzir os autoanticorpos em ME/CFS. No entanto, é bastante caro e seus benefícios são incertos. Alguns suplementos mostraram-se promissores no tratamento de COVID longa e ME/CFS, incluindo coenzima Q 10 e D – ribose, e podem merecer mais estudos.
Tabela 1 Resumo dos tratamentos candidatos e evidências de apoio
É importante observar que o exercício é prejudicial para pacientes com COVID longo que têm ME/CFS ou mal-estar pós-esforço e não deve ser usado como tratamento; um estudo com pessoas com COVID longo observou que a atividade física piorou a condição de 75% dos pacientes e menos de 1% teve melhora.
Estudos piloto e relatos de casos revelaram opções adicionais de tratamento que valem a pena explorar. Um relato de caso observou a resolução de COVID longa após tratamento com o antiviral Paxlovid, e um estudo investigando o tratamento de COVID-19 agudo com Paxlovid mostrou uma redução de 25% na incidência de COVID longa; Paxlovid deve ser mais investigado para prevenção e tratamento de COVID longa. Um pequeno ensaio de sulodexide em indivíduos com disfunção endotelial observou uma redução na gravidade dos sintomas. Estudos piloto de probióticos indicaram potencial para aliviar sintomas gastrointestinais e não gastrointestinais. Dois pacientes com COVID longo experimentaram alívio substancial dos sintomas de disautonomia após o bloqueio do gânglio estrelado. Um estudo anterior observou que Pycnogenol melhorou de forma estatisticamente significativa as medidas fisiológicas (por exemplo, redução do estresse oxidativo) e a qualidade de vida (indicada por pontuações mais altas do índice de desempenho da escala de Karnofsky), conforme hipotetizado com base no sucesso de outros estudos clínicos.
Tomadas em conjunto, as opções de tratamento atuais são baseadas em estudos piloto de pequena escala na COVID longa ou no que foi eficaz em outras doenças; vários ensaios adicionais estão em andamento. Existe uma ampla gama de possíveis opções de tratamento de ME/CFS cobrindo vários mecanismos, incluindo melhoria da função das células assassinas naturais, remoção de autoanticorpos, imunossupressores, antivirais para herpesvírus reativados, antioxidantes, suporte mitocondrial e geração de energia mitocondrial; a maioria precisa ser testada clinicamente, o que deve acontecer com urgência. Muitas opções de tratamento mais recentes permanecem subexploradas, incluindo anticoagulantes e antivirais específicos para SARS-CoV-2, e a falta de financiamento é uma limitação significativa para testes robustos.
IMPACTO DAS VACINAS, VARIANTES E REINFECÇÕES
O impacto da vacinação na incidência de COVID longa difere entre os estudos, em parte devido aos diferentes métodos de estudo, tempo desde a vacinação e definições de COVID longa. Um estudo indicou não haver diferença significativa no desenvolvimento de COVID longa entre indivíduos vacinados e não vacinados; outros estudos indicam que as vacinas fornecem proteção parcial, com um risco reduzido de COVID longa entre 15% e 41% com a COVID longa continuando a impactar 9% das pessoas com COVID-19.
As diferentes variantes de SARS-CoV-2 e nível de (e tempo desde) vacinação podem afetar o desenvolvimento de COVID longa. O Escritório de Estatísticas Nacionais do Reino Unido descobriu que a COVID longa era 50% menos comum em participantes vacinados duplamente com Omicron BA.1 do que em participantes Delta vacinados duplamente, mas que não houve diferença significativa entre participantes vacinados triplamente; também descobriu que a COVID longa era mais comum após a infecção por Omicron BA.2 do que após a infecção BA.1 em participantes com vacinação tripla, com 9,3% desenvolvendo COVID longa a partir da infecção com a variante BA.2.
O impacto da vacinação nos sintomas longos de COVID em pessoas que já desenvolveram COVID longa difere entre os pacientes, com 16,7% dos pacientes apresentando alívio dos sintomas, 21,4% apresentando piora dos sintomas e o restante apresentando sintomas inalterados.
As reinfecções são cada vez mais comuns. O impacto de várias instâncias de COVID-19, incluindo a taxa de COVID longa naqueles que se recuperaram de uma primeira infecção, mas desenvolveram COVID longa após a reinfecção, e o impacto da reinfecção naqueles com COVID longa pré-existente é crucial entender para informar futuras decisões políticas. Pesquisas iniciais mostram um risco crescente de sequelas prolongadas de COVID após a segunda e terceira infecção, mesmo em pessoas com vacinação dupla e tripla. A literatura existente sugere que infecções múltiplas podem causar dano adicional ou suscetibilidade à apresentação do tipo ME/CFS.
Também há evidências iniciais de que certas respostas imunes em pessoas com COVID longa, incluindo baixos níveis de anticorpos protetores e níveis elevados de autoanticorpos, podem sugerir uma maior suscetibilidade à reinfecção.
DESAFIOS E RECOMENDAÇÕES
Problemas com PCR e testes de anticorpos durante a pandemia, narrativas pandêmicas imprecisas e falta generalizada de conhecimento pós-viral causaram problemas posteriores e vieses na longa pesquisa e tratamento do COVID.
Problemas de teste
A maioria dos pacientes com COVID-19 das primeiras ondas não apresentou infecção confirmada laboratorialmente, sendo os testes de PCR de difícil acesso, a menos que os indivíduos estivessem hospitalizados. Provavelmente, apenas 1–3% dos casos até março de 2020 foram detectados e o CDC estima que apenas 25% dos casos nos EUA foram relatados de fevereiro de 2020 a setembro de 2021; essa porcentagem provavelmente diminuiu com o aumento do uso de testes rápidos domiciliares.
Embora os testes de PCR sejam nossa melhor ferramenta para detectar infecções por SARS-CoV-2, suas taxas de falsos negativos ainda são altas. Outro viés é causado por taxas de falsos negativos mais altas em mulheres e adultos com menos de 40 anos, pessoas com baixa carga viral e crianças (Caixa 1), com vários estudos mostrando 52–90% dos casos em crianças perdidos por testes de PCR. A alta taxa de PCR falso negativo resulta em pacientes sintomáticos com COVID-19, que procuram um teste COVID-19, mas recebem um resultado falso negativo, sendo incluídos como controle em muitos estudos. Aqueles que têm um resultado positivo no teste de PCR (que têm maior probabilidade de serem incluídos na pesquisa) têm maior probabilidade de ser do sexo masculino ou de ter uma carga viral mais alta. Além disso, a falta de acesso ao teste, bem como as taxas de falsos negativos, criou uma barreira significativa para o atendimento, já que muitas clínicas COVID longa exigem testes de PCR para admissão.
Da mesma forma, existe um amplo equívoco de que todos produzem e retêm anticorpos SARS-CoV-2, e muitos médicos e pesquisadores desconhecem a utilidade limitada dos testes de anticorpos para determinar a infecção anterior. Entre 22% e 36% das pessoas infectadas com SARS-CoV-2 não soroconvertem, e muitas outras perdem seus anticorpos nos primeiros meses, sendo a não soroconversão e a sororreversão mais prováveis em mulheres, crianças e indivíduos com infecções leves. Aos 4 e 8 meses após a infecção, 19% e 61% dos pacientes, respectivamente, que tiveram infecções leves e desenvolveram anticorpos apresentaram sororreversão, em comparação com 2% e 29% dos pacientes, respectivamente, que tiveram infecções graves. Ainda assim, muitos médicos e pesquisadores usam testes de anticorpos para incluir ou excluir pacientes com COVID-19 dos grupos de controle.
Além disso, durante os períodos de inacessibilidade do teste, os testes foram aplicados com base em pacientes com sintomas específicos da COVID-19, como perda de olfato e paladar, febre e sintomas respiratórios, resultando em um viés em relação às pessoas com esses sintomas.
A desinformação sobre PCR e testes de anticorpos resultou na categorização de pacientes com COVID longa em grupos de controle não COVID-19, influenciando os resultados da pesquisa. Como níveis baixos ou inexistentes de anticorpos e carga viral podem estar relacionados à longa fisiopatologia da COVID, incluir uma coorte com diagnóstico clínico fortalecerá a pesquisa.