A oxidação irreversível leva à doença sistêmica de pequenos vasos (fibrose, etc.), explicando danos a múltiplos órgãos após exposição à SARS-CoV-2/ Proteína Spike.
Hipótese de controle redox de células hospedeiras na infecção por SARS-CoV-2. A entrada do vírus ativa NOXs e inibe a resposta antioxidante Nrf-2, induzindo os níveis de ROS. Os membros da família NOX e suas subunidades reguladoras são mostrados em detalhes à esquerda. NOX1-3 compreende duas subunidades de membrana (NOX1-3 e p22phox), que representam o núcleo catalítico da enzima, e diferentes subunidades citosólicas que se translocam para a membrana após a ativação. NOX4 é constitutivamente ativo quando associado à subunidade p22phox. A ativação de Nox5 e Duox1/2 envolve a ligação de Ca2+ aos domínios EF-hand. Hipótese de controle redox de células hospedeiras na infecção por SARS-CoV-2. A entrada do vírus ativa NOXs e inibe a resposta antioxidante Nrf-2, induzindo os níveis de ROS. Os membros da família NOX e suas subunidades reguladoras são mostrados em detalhes à esquerda. NOX1-3 compreende duas subunidades de membrana (NOX1-3 e p22phox), que representam o núcleo catalítico da enzima, e diferentes subunidades citosólicas que se translocam para a membrana após a ativação. NOX4 é constitutivamente ativo quando associado à subunidade p22phox. A ativação de Nox5 e Duox1/2 envolve a ligação de Ca2+ aos domínios EF-hand.
Nunca desisti da minha busca por uma explicação totalmente satisfatória para os danos em múltiplos órgãos e pequenos vasos observados após a infecção por SARS-CoV-2 e a exposição à proteína Spike. Descobri agora um mecanismo que pode explicar completamente como vários órgãos são danificados. Tudo começa com a “remoção” universal do ACE2 pela Proteína Spike.
Aqui, demonstramos que a proteína Spike do SARS-CoV-2 ativou sinais intracelulares para degradar o mRNA da ACE2. A diminuição da ECA2 e maior nível de angiotensina (Ang) II foram verificados em pacientes com COVID-19. Altas doses de Ang II induziram morte de células endoteliais da artéria pulmonar in vitro, o que também foi observado no pulmão de pacientes com COVID-19. Nossa descoberta indica que a regulação negativa do ACE2 potencialmente liga o COVID-19 ao desequilíbrio do RAS.
A regulação negativa da ACE2 mediada por picos estava envolvida na patogênese da infecção por SARS-CoV-2 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9250808/
Por que este é um evento absolutamente devastador? Porque esta perda de ACE2 ativa os NOXs. Em particular, ativa o NOX5. ACE2 cliva (corta) ANG1. O produto, Ang-(1-9), é então metabolizado em Ang-(1-7). No entanto, você não pode chegar a Ang-(1-7) sem primeiro produzir Ang-(1-9).
Por que isso importa? Porque Ang-(1-7) é fundamental para reduzir a expressão de NOX5, que induz oxidação irreversível em estados de doença.
A angiotensina-(1-7) previne o desarranjo do citoesqueleto de actina, a adesão de monócitos e o comprometimento da migração induzido pela trombina por meio da regulação negativa da produção de ERO. Além disso, a expressão de Nox5 induzida pela trombina está envolvida na produção de ERO, e a angiotensina-(1-7) diminui as ERO através de seu efeito inibitório na expressão de Nox5.
Angiotensina-(1-7) inibe alterações fenotípicas endoteliais induzidas por trombina e produção de espécies reativas de oxigênio via regulação negativa da NADPH oxidase 5 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5770656/
Quais são os resultados finais de permitir a expressão de NOX5? Quase tudo o que estamos vendo na vasculatura do corpo após a infecção por SARS-CoV-2/exposição à proteína Spike. E começa com o endotélio na microvasculatura. Sabemos que isso está acontecendo.
NOX2 estava presente no endotélio microvascular cardíaco. Deve-se notar que NOX2, NOX4 e NOX5 também estavam presentes em células inflamatórias infiltrantes, mais notavelmente em neutrófilos e macrófagos. NOX4 foi encontrado no endotélio de quase todos os vasos sanguíneos intramiocárdicos em todos os pacientes, sem diferenças significativas entre controles e pacientes com COVID-19 (dados não mostrados). A coloração imunofluorescente mostrou que NOX2 e NOX5 co-localizaram com o marcador de células endoteliais CD31, confirmando a presença desses NOXes no endotélio microvascular cardíaco de pacientes com COVID-19.
NOX2 e NOX5 estão aumentados no endotélio microvascular cardíaco de pacientes falecidos com COVID-19 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167527322016837
Claramente, é necessário realizar estudos sobre os efeitos na microvasculatura de outros órgãos e sistemas. Acredito que os resultados serão paralelos aos achados da microvasculatura cardíaca.
Em última análise, a breve fase aguda da exposição à COVID/proteína Spike pode iniciar uma cascata mortal. Um que poderia levar anos para matar. A indução da expressão de NOX5 pode iniciar o “fechamento” do fluxo sanguíneo através da destruição microvascular (fibrose). Eu recomendo fortemente ver esta palestra inteira. É excelente.
No final das contas, como o estresse oxidativo ou um aumento na biodisponibilidade de espécies reativas de oxigênio nas células realmente tem um impacto nas moléculas sinalizadoras a jusante, algumas das quais compartilhei com vocês? Conhecemos os fatores de transcrição, que os canais iônicos, quinases, tipos de proteínas nos genes das fosfatases são regulados de maneira muito rigorosa pelo estado redox das células e acreditamos que isso se deve à modificação oxidativa pós-tradução que essas proteínas sofrem quando você obtém um aumento do estresse oxidativo. E eu só quero destacar para você que a modificação oxidativa pós-tradução é na verdade um processo muito complexo, mas há dois componentes relacionados a isso: há uma oxidação reversível e uma oxidação irreversível e acreditamos que em condições patológicas onde você começa a ter fibrose irreversível a remodelação vascular cardíaca das células e a sinalização de que as moléculas sofreram a oxidação irreversível é uma espécie de último ponto de disfunção celular.
Pode ser que a terapia antioxidante intensa durante um período de exposição à COVID/pós-proteína Spike possa ajudar a prevenir a indução de oxidação irreversível. Estarei trabalhando em terapêutica.
Fonte: https://wmcresearch.substack.com/p/my-most-important-finding-to-date