A interação da proteína Spike com este regulador essencial da MEC pode induzir/progredir a DA.
Diagrama de dispersão dos valores séricos de MMP-9. A MMP-9 foi medida no soro de pacientes com COVID longa (n = 13, idade média de 57 anos) e indivíduos saudáveis de controle (n = 13, idade média de 57 anos) usando um kit ELISA comercial. *p < 0,05; teste t comparado a indivíduos de controle.
Como os leitores deste Substack sabem, tenho estudado a COVID e a lesão/doença da Proteína Spike no contexto da MEC. Descobri que a interação da Proteína Spike com a MEC pode ser um fator crítico na indução e/ou progressão da DA. Primeiro, vamos analisar uma observação feita no verão passado, onde se constatou que, após a COVID, os pacientes apresentavam anormalidades semelhantes às encontradas na DA.
Muitos indivíduos positivos para a doença do coronavírus 2019 (COVID-19) apresentam atividade eletroencefalográfica (EEG) anormal, refletindo “confusão mental” e comprometimentos cognitivos leves, mesmo meses após a fase aguda da infecção. Anormalidades no EEG em estado de repouso incluem lentidão do EEG (ritmo alfa reduzido; ondas lentas aumentadas) e atividade epileptiforme. Um painel de especialistas conduziu uma revisão sistemática para apresentar evidências convincentes de que os déficits cognitivos devido à COVID-19 e à doença de Alzheimer e demência relacionada (ADRD) são causados por patologias sobrepostas e anormalidades neurofisiológicas. Anormalidades no EEG observadas em pacientes com COVID-19 assemelham-se àquelas observadas em estágios iniciais de doenças neurodegenerativas, particularmente ADRD. Propõe-se que anormalidades semelhantes no EEG na COVID longa e ADRD sejam causadas por neuroinflamação paralela, reatividade de astrócitos, hipóxia e lesão neurovascular.
Anormalidades eletrofisiológicas paralelas devido à infecção por COVID-19 e à doença de Alzheimer e demência relacionada
https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.14089
Além da neuroinflamação e outras causas descritas acima, proponho uma causa adicional fundamental: o aumento da expressão do componente MMP-9 da MEC. A elevação dessa protease induz a geração de oligômeros tau.
Vários estudos demonstraram níveis elevados de várias MMPs em tauopatias, bem como ligações funcionais demonstradas entre diferentes MMPs e tau. Por exemplo, níveis de MMP-3 regulados positivamente foram encontrados no córtex de modelos de ratos transgênicos com amiloidose semelhante à DA (Pentz et al., 2021), e a concentração de MMP-3 e os níveis de tau total e fosforilada correlacionam-se positivamente no líquido cefalorraquidiano (LCR) de pacientes com DA (Stomrud et al., 2010; Hanzel et al., 2014). Embora a MMP-9 seja enriquecida nos cérebros de pacientes com DA e colocalize com a tau, ela está escassamente presente em NFTs extracelulares (Hernandes-Alejandro et al., 2020). Nübling et al. (2012) testaram o efeito de MMP-3 e MMP-9 na formação e agregação de oligômeros de tau. Enquanto a MMP-3 reduziu levemente a agregação de tau, o processamento da MMP-9 promoveu a oligomerização (Nübling et al., 2012; Wang et al., 2014). Múltiplos sítios potenciais de clivagem da MMP-3 foram identificados dentro do MTBR da tau (Nübling et al., 2012), sugerindo que essa protease poderia inibir a agregação de tau degradando regiões cruciais para a formação de oligômeros. Em contraste, os sítios de clivagem da MMP-9 estavam localizados principalmente na região N-terminal ou próximo ao C-terminal (Nübling et al., 2012), poupando assim o MTBR e facilitando a geração de oligômeros de tau. Mais recentemente, simulações de docking previram que um complexo de alta afinidade pode ser formado entre a MMP-9 e a tau de comprimento total (Hernandes-Alejandro et al., 2020). Essa ligação envolve o domínio catalítico da MMP-9, sugerindo que essa interação pode ser iniciada quando a MMP-9 está ativa. Curiosamente, a MMP-9 pode ser ativada diretamente pela MMP-3 (Ogata et al., 1992; Okada et al., 1992; Shapiro et al., 1995), o que implica que níveis elevados de MMP-3 podem resultar em aumento da atividade da MMP-9.
O papel dos componentes da matriz extracelular na disseminação de agregados proteicos patológicos
https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2022.844211/full
A razão pela qual isso é tão importante é que a proteína Spike está induzindo níveis elevados de MMP-9 em pacientes com COVID-19 prolongada. É claro que as consequências a longo prazo desse aumento podem levar o paciente a desenvolver DA ou a apresentar uma progressão mais rápida da doença, se já presente.
A MMP-9 apresentou níveis séricos significativamente elevados em pacientes com COVID-19 persistente em comparação com controles saudáveis. Além disso, houve liberação significativa de MMP-9 a partir de uma linhagem celular de microglia humana cultivada, estimulada por LPS, NT ou proteína Spike.
A COVID prolongada elevou a MMP-9 e a liberação da microglia pela proteína Spike do SARS-CoV-2
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11472557/
Observe que, em linha com minhas outras descobertas recentes sobre a capacidade da proteína Spike de nos “desintegrar”, a elevação da MMP-9 causa exatamente isso: ela digere proteínas de junção estreita.
Um componente crítico da conectividade neuronal é a matriz extracelular (MEC), que pode ser rompida por metaloproteinases de matriz (MMPs). As MMPs são importantes na formação de tecidos, remodelação da rede neuronal e função da BHE [18]. A metaloproteinase de matriz-9 (MMP-9) surgiu como uma molécula importante em distúrbios neuropsiquiátricos [19,20] e neurodegenerativos [21]. A MMP-9 pode romper a estrutura polissacarídica da matriz cerebral e digerir proteínas de junção estreita , interrompendo assim a conectividade neuronal [22]. A MMP-9 pode causar inflamação vascular e aumentar a permeabilidade da BHE [23]. Os níveis de MMP-9 estavam elevados no soro de pacientes com COVID-19 e foram associados à gravidade da doença [24,25].
A COVID prolongada elevou a MMP-9 e a liberação da microglia pela proteína Spike do SARS-CoV-2
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11472557/
Trabalharei para encontrar terapias que possam atenuar o aumento da expressão da MMP-9. Também continuarei a estudar e relatar o envolvimento da proteína Spike com a MEC, seus efeitos e propor terapias para amenizá-los.
Fonte: https://wmcresearch.substack.com/p/the-spike-protein-the-extracellular-268