A sequência RGD na proteína Spike fornece uma explicação abrangente e convincente para a Spike invadir órgãos e induzir doenças autoimunes.
Adesão de células imunes mediada por integrina a células endoteliais sob uma força de cisalhamento do fluxo sanguíneo. (A) Migração de células imunes sob força — células imunes viajando através do vaso sanguíneo experimentam uma força de cisalhamento do fluxo sanguíneo. Quimiocinas (verde) são secretadas pelas células endoteliais que revestem o tecido exibindo autoantígenos; no entanto, o gradiente de quimiocinas é mais alto perto do tecido infeccioso. As quimiocinas diminuem a taxa de fluxo dos leucócitos migratórios em direção ao local da infecção sob o estresse de cisalhamento do fluxo sanguíneo, equivalente a 1 dyn/cm2. (B) Formação de ligação deslizante e decréscimo na velocidade de migração celular — as células diminuem gradualmente a velocidade junto com o aumento do gradiente de quimiocinas e caem nas células endoteliais do vaso sanguíneo. As moléculas de selectina, expressas pelo leucócito, interagem com sua contraparte expressa nas células endoteliais. No entanto, sua interação sob uma força de cisalhamento do fluxo sanguíneo causa o deslizamento das ligações, permitindo que a célula role na camada endotelial, enquanto rola vários números de formas de ligação de deslizamento e quebras entre as moléculas como P-selectina, E-selectina, PSGL1, E-caderina, etc. (C) Integrinas fechadas estendidas — o GPCR expresso nos leucócitos interage com a quimiocina para ativar PI3K que induz o complexo Rap1–RIAM a ativar a talina para posterior ligação com a cauda citosólica da subunidade β da integrina. Isso ativa parcialmente a integrina de sua estrutura fechada dobrada para fechada estendida. (D) Ativação da integrina levando à adesão focal — a integrina fechada estendida é ativada, seja pela sinalização de fora para dentro, interagindo com CAM enquanto rola na camada endotelial, ou pela sinalização de dentro para fora, detectando a força do complexo talina-actina. A ativação quebra a ponte de sal da integrina, transformando-a em uma conformação aberta estendida, termodinamicamente instável, mas ativa. Isso forma ligações de captura integrina-ligante sob força de cisalhamento do fluxo sanguíneo, resultando em adesão completa das células imunes à camada endotelial. Durante essa interação, a força é transmitida através da integrina tanto para fora quanto para dentro da célula, que finalmente transduz a jusante formando a adesão focal. (E) Adesão da célula — essa adesão focal regula o formato e a migração da célula e adere estritamente a célula na camada endotelial induzindo a formação da ligação de captura. (F) Diapedese — enquanto permanecem presas na superfície endotelial no tecido infectado, as células imunes autorreativas transmigram entre células adjacentes por diapedese em direção à região do tecido infectado (Zhu et al., 2007b; Jahed et al., 2014; Huse, 2017).
Com esta postagem, finalmente consigo unir a aparência de SPED, Turbocancers e excesso de Doença Autoimune. Proponho que a invasão do Endotélio pela Proteína Spike, seguida por sua invasão da Matriz Extracelular, explica todos os três. Obrigado por apoiar meu trabalho, ele me permitiu olhar muito profundamente e descobrir.
Como os leitores deste Substack sabem, desde o início, chamei a invasão da Proteína Spike no Endotélio de Doença Endotelial da Proteína Spike (SPED). Então, propus que a Proteína Spike posteriormente viajasse do Endotélio para os órgãos do corpo, onde induziria doença autoimune e/ou fibrose. No entanto, o mecanismo real dessa progressão me iludiu — até agora.
O que descobri é que a capacidade da Proteína Spike de se ligar à Integrina fornece uma explicação perfeitamente satisfatória para essa jornada malévola e suas consequências deletérias. Para começar, vamos dar uma olhada em algumas doenças autoimunes que são consideradas Distúrbios Autoimunes Regulados pela Integrina.
- Diabetes Mellitus Tipo 1
- Artrite reumatoide
- Esclerose múltipla
- Lúpus Eritematoso Sistêmico
- Hepatite autoimune tipo 1
- Esclerodermia
Vamos dar uma olhada em alguns estudos, tudo bem?
A vacinação é uma das formas mais vigorosas de intervir na pandemia da síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2). Casos de hepatite autoimune (AIH) após a vacinação contra a doença do coronavírus (COVID-19) têm sido cada vez mais relatados. Vinte e sete casos de AIH são resumidos neste estudo, fornecendo evidências emergentes de reações autoimunes em resposta a várias vacinas contra a COVID-19, incluindo em pacientes com antecedentes especiais de doenças, como colangite esclerosante primária (PSC), transplante de fígado e tratamento prévio para o vírus da hepatite C (HCV).
Hepatite autoimune após vacinação contra COVID-19
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9732229/
A vacinação contra a COVID-19 tem sido eficaz na prevenção de muitas complicações causadas pelo SARS-CoV-2 e suas variantes. Enquanto isso, o diabetes mellitus, uma das causas básicas de muitas comorbidades, se manifestou durante a pandemia da COVID-19 e após a vacinação contra a COVID-19. O diabetes mellitus se apresentou em uma nova perspectiva, levando a uma variedade de apresentações e causando um número significativo de admissões de emergência. Muitos dos pacientes pré-diabéticos sem histórico prévio de diabetes desenvolveram diabetes mellitus tipo 1 fulminante (DM1) após a vacinação contra a COVID-19. Alguns casos de conversão de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em DM1 foram relatados. Alguns pacientes pré-diabéticos/diabéticos apresentaram o desenvolvimento de cetoacidose diabética após a vacinação contra a COVID-19, enquanto algumas pessoas previamente saudáveis sem relação com o diabetes também desenvolveram exacerbações agudas de DM1 ou DM2 de início recente, juntamente com cetoacidose letal.
Vacinação contra a COVID-19 e sua relação com o diabetes de início recente: uma revisão narrativa
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10644121/
Aqui, relatamos um paciente diagnosticado com LES após a vacinação da Pfizer-BioNTech contra COVID-19. Este caso destaca um risco potencial de autoimunidade após a vacinação com vacinas de mRNA.
Lúpus Eritematoso Sistêmico Após Vacinação contra COVID-19
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10089130/
Acredito que você entendeu.
Agora, vamos analisar um princípio da Doença Autoimune Mediada por Integrina.
Somente quando essas barreiras de tolerância são rompidas e os linfócitos autorreativos viajam pelo sistema circulatório até o local da inflamação ou tecido que exibe o autoantígeno é que a autoimunidade patológica se desenvolve (Xing e Hogquist, 2012).
Distúrbios autoimunes regulados por integrina: Compreendendo o papel da força mecânica na autoimunidade
Então, em essência, a proteína Spike se torna um flautista letal, levando o próprio sistema imunológico do corpo diretamente ao tecido saudável, atacando-o e destruindo-o diretamente ou induzindo uma cascata fibrótica, uma destruição de longo prazo.
Para entender como isso acontece, é necessário primeiro entender uma propriedade única da Proteína Spike. Além de muitos outros atributos nefastos, ela tem um que lhe dá uma viagem de foguete para dentro da ECM e dos órgãos do corpo. É uma sequência RGD!
Embora a ACE2 (enzima conversora de angiotensina 2) seja considerada o receptor primário para a entrada de células CoV-2, relatórios recentes sugerem que vias alternativas podem contribuir. Este artigo considera a hipótese de que a ligação viral às integrinas da superfície celular pode contribuir para a alta infectividade e os impactos extrapulmonares generalizados do vírus SARS-CoV-2. Esse potencial é sugerido com base no surgimento de uma sequência RGD (arginina-glicina-aspartato) no domínio de ligação ao receptor da proteína spike. RGD é um motivo comumente usado por vírus para se ligar a integrinas da superfície celular. Numerosas vias de sinalização são mediadas por integrinas e a ligação do vírion pode levar à desregulação dessas vias, com consequente dano ao tecido.
Consequências biológicas e clínicas da ligação da integrina por meio de um motivo RGD desonesto na proteína spike do SARS CoV-2
https://www.mdpi.com/1999-4915/13/2/146
Temos o O quê e o Por quê. Agora vou explicar o Como. Este motivo RGD permite que a Proteína Spike se torne um Flautista de Hamelin muito malévolo, levando as próprias defesas do corpo a um autoataque!
A fisiopatologia dos distúrbios autoimunes é multifatorial, onde a migração de células imunes, adesão e ativação de linfócitos desempenham papéis cruciais em sua progressão. Esses processos imunes são regulados principalmente por moléculas de adesão na matriz celular-extracelular (ECM) e nas junções célula-célula. A integrina, uma proteína de adesão focal transmembrana, desempenha um papel indispensável nesses mecanismos de células imunes. Notavelmente, a integrina é regulada por força mecânica e exibe transmissão de força bidirecional tanto da ECM quanto do citosol, regulando os processos imunes. Recentemente, a mecanosensibilidade da integrina foi relatada em diferentes processos de células imunes; no entanto, a mecânica subjacente desses processos mecânicos mediados pela integrina na autoimunidade ainda permanece indefinida. Nesta revisão, discutimos como a mecanotransdução mediada pela integrina pode ser um fator fundamental na causa e progressão de distúrbios autoimunes.
O papel da ligação da integrina dependente de força na adesão célula-célula e na interação célula-ECM é indispensável. Diferentes técnicas de imagem baseadas em força observaram a biomecânica da circulação de leucócitos, migração endotelial e transendotelial e sua persistência na matriz circundante (Schwartz et al., 2021).
Essas ligações de deslizamento podem ser observadas entre a E-selectina e seus ligantes, como diferentes integrinas, anticorpos ou antígenos. (Li et al., 2016). Chen et al. (2011) mostraram que a força de tração em um motivo RGD cíclico ligado à cabeça da integrina também estendeu a integrina, sugerindo ativação dependente de força das integrinas. A formação de ligações de captura entre integrinas e seus ligantes provou ser um aspecto importante de várias funções imunológicas. Por exemplo, a interação LFA-1/ICAM1 é a principal responsável pela migração de leucócitos e adesão firme sob força (Chen et al., 2010). Da mesma forma, a integrina α5β1 do receptor de fibronectina desempenha um papel direto na angiogênese (Kong et al., 2009). A integrina α4β1 (ou VLA-4) é expressa em linfócitos T e B, monócitos, eosinófilos, neutrófilos e células assassinas naturais, promovendo respostas inflamatórias ao auxiliar a migração de leucócitos. Por fim, αMβ2 (ou Mac-1) é outra integrina importante que é altamente regulada positivamente em fagócitos em migração (Lishko et al., 2003). Esses exemplos levam ao entendimento de que as transições de ligação de captura-ligação de deslizamento durante as interações integrina-ligante, sob cenários sensíveis à força mecânica, desempenharão papéis cruciais nos mecanismos das células imunes.
E essa sequência RGD!
No entanto, esses peptídeos de ECM degradados podem atuar como ligantes principais na ativação da integrina, causando anomalias em eventos de mecanotransdução. Por exemplo, discutimos no caso da AR que a MMP degrada o colágeno e que a laminina libera o peptídeo RGD, que ativa as integrinas, finalmente causando um distúrbio autoimune grave (Charo et al., 1990; Hoberg et al., 2006; Pankov e Yamada, 2002; Davis et al., 1990; Davis, 1992).
Distúrbios autoimunes regulados por integrina: Compreendendo o papel da força mecânica na autoimunidade
Eu comparei o caminho de destruição da Proteína Spike no corpo à Marcha de Sherman para o Mar. Agora sabemos como essa Marcha acontece.
Foi uma honra apresentar esta hipótese a vocês. Ela une tudo o que revisamos nos últimos cinco anos e oferece uma hipótese completamente unificadora para lesões e doenças causadas pela proteína Spike. Continuarei investigando a invasão da Spike em nossos corpos e como combatê-la, e espero prevenir/curar todos os danos.
Fonte: https://wmcresearch.substack.com/p/the-spike-as-autoimmune-pied-piper