Problemas vasculares e danos aos órgãos
Embora a COVID-19 tenha sido inicialmente reconhecida como uma doença respiratória, o SARS-CoV-2 tem capacidade de danificar muitos sistemas de órgãos. O dano demonstrado em diversos tecidos tem sido predominantemente atribuído à resposta imunomediada e à inflamação, em vez da infecção direta das células pelo vírus. A interrupção do sistema circulatório inclui disfunção endotelial e subsequentes efeitos a jusante, além de riscos aumentados de trombose venosa profunda, embolia pulmonar e eventos hemorrágicos. Microcoágulos detectados tanto na COVID-19 aguda quanto na COVID longa contribuem para a trombose e são um atraente alvo diagnóstico e terapêutico. Alterações de longo prazo no tamanho e rigidez das células sanguíneas também foram encontradas na COVID longa, com o potencial de afetar o fornecimento de oxigênio. Uma redução duradoura na densidade vascular, afetando especificamente pequenos capilares, foi encontrada em pacientes com COVID longa em comparação com controles, 18 meses após a infecção. Um estudo que encontrou níveis elevados de biomarcadores sanguíneos de transformação vascular em COVID longa também descobriu que os marcadores de angiogênese ANG1 e P-selectina tinham alta sensibilidade e especificidade para prever o status de COVID longa.
Uma análise dos bancos de dados do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA (dados VA), incluindo mais de 150.000 indivíduos 1 ano após a infecção por SARS-CoV-2, indicou um risco significativamente aumentado de uma variedade de doenças cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca, arritmias e acidente vascular cerebral, independente de a gravidade da apresentação inicial de COVID-19 8 (Fig. 2). Estudos de ressonância magnética cardíaca revelaram comprometimento cardíaco em 78% dos 100 indivíduos que tiveram um episódio anterior de COVID-19 (investigados em média 71 dias após a infecção) e em 58% dos participantes com COVID longa (estudados 12 meses após a infecção), reforçando a durabilidade das anormalidades cardíacas.
Vários estudos revelaram danos em vários órgãos associados ao COVID-19. Um estudo prospectivo de indivíduos de baixo risco, observando o coração, pulmões, fígado, rins, pâncreas e baço, observou que 70% dos 201 pacientes apresentavam danos em pelo menos um órgão e 29% apresentavam danos em múltiplos órgãos. Em um estudo de acompanhamento de 1 ano, conduzido pelo mesmo grupo de pesquisa com 536 participantes, os autores do estudo descobriram que 59% tinham danos em um único órgão e 27% danos em múltiplos órgãos. Um estudo renal dedicado de dados de AV, incluindo mais de 89.000 indivíduos que tiveram COVID-19, observou um risco aumentado de vários resultados renais adversos. Outra análise de dados VA, incluindo mais de 181.000 indivíduos que tiveram COVID-19, descobriu que a infecção também aumenta o risco de diabetes tipo 2 (Fig. 2). Os danos aos órgãos sofridos por pacientes com COVID longa parecem duráveis e os efeitos a longo prazo permanecem desconhecidos.
Sistemas neurológicos e cognitivos
Os sintomas neurológicos e cognitivos são uma característica importante da COVID longa, incluindo sintomas sensório-motores, perda de memória, comprometimento cognitivo, parestesia, tontura e problemas de equilíbrio, sensibilidade à luz e ao ruído, perda (ou fantasma) do olfato ou paladar e disfunção autonômica, geralmente impactando as atividades da vida diária. As manifestações audiovestibulares da COVID longa incluem zumbido, hipoacusia e vertigem.
Em uma metanálise, fadiga foi encontrada em 32% e comprometimento cognitivo em 22% dos pacientes com COVID-19 12 semanas após a infecção. As deficiências cognitivas na COVID longa são debilitantes, na mesma magnitude que a intoxicação no limite de álcool ao dirigir ou 10 anos de envelhecimento cognitivo, e podem aumentar com o tempo, com um estudo encontrando ocorrência em 16% dos pacientes 2 meses após a infecção e 26% dos pacientes 12 meses após a infecção. A ativação da via da quinurenina, particularmente a presença dos metabólitos ácido quinolínico, ácido 3-hidroxiantranílico e quinurenina, foi identificada na COVID longa e está associada ao comprometimento cognitivo. O comprometimento cognitivo também foi encontrado em indivíduos que se recuperaram do COVID-19 (ref. 75), e em taxas mais altas quando medidas objetivas versus subjetivas foram usadas, sugerindo que um subconjunto de pessoas com comprometimento cognitivo pode não reconhecer e/ou relatar sua imparidade. O comprometimento cognitivo é uma característica que se manifesta independentemente de condições de saúde mental, como ansiedade e depressão, e ocorre em taxas semelhantes em pacientes hospitalizados e não hospitalizados. Um relatório de mais de 1,3 milhão de pessoas que tiveram COVID-19 mostrou que condições de saúde mental, como ansiedade e depressão, voltaram ao normal com o tempo, mas o aumento dos riscos de comprometimento cognitivo (confusão cerebral), convulsões, demência, psicose e outras condições neurocognitivas persistiu para pelo menos 2 anos.
Possíveis mecanismos para essas neuropatologias incluem neuroinflamação, danos aos vasos sanguíneos por coagulopatia e disfunção endotelial e lesão aos neurônios. Estudos encontraram sinalização semelhante à doença de Alzheimer em pacientes com COVID longo, peptídeos que se automontam em aglomerados amiloides que são tóxicos para os neurônios, neuroinflamação generalizada, hipometabolismo cerebral e do tronco cerebral correlacionado com sintomas específicos e achados anormais no líquido cefalorraquidiano em indivíduos não hospitalizados com COVID longa, juntamente com uma associação entre idade mais jovem e início tardio de sintomas neurológicos. A desregulação celular multilinhagem e a perda de mielina foram relatadas em uma pré-impressão recente em pacientes com COVID longa que tiveram infecções leves, com reatividade microglial semelhante à observada na quimioterapia, conhecida como “chemo-brain”. Um estudo do UK Biobank, incluindo imagens cerebrais nos mesmos pacientes antes e depois do COVID-19, bem como em indivíduos de controle, mostrou uma redução na espessura da substância cinzenta no córtex orbitofrontal e no giro para-hipocampal (marcadores de dano tecidual em áreas conectadas ao córtex olfativo primário), uma redução geral no tamanho do cérebro e maior declínio cognitivo em pacientes após COVID-19 em comparação com controles, mesmo em pacientes não hospitalizados. Embora esse estudo tenha analisado indivíduos com COVID-19 em comparação com controles, não especificamente COVID longa, ele pode ter uma implicação para o componente cognitivo do COVID longa. Níveis anormais de proteínas mitocondriais, bem como spike de SARS-CoV-2 e proteínas do nucleocapsídeo foram encontrados no sistema nervoso central 85. Deficiências de tetrahidrobiopterina e estresse oxidativo também são encontrados na COVID longa.
Nos olhos, a perda de pequenas fibras nervosas da córnea e o aumento da densidade de células dendríticas foram encontrados na COVID longa, bem como respostas de luz pupilar significativamente alteradas e microcirculação retiniana prejudicada. O SARS-CoV-2 pode infectar e se replicar nos organoides da retina e do cérebro. Outras manifestações de COVID longo incluem hemorragias retinianas, manchas algodonosas e oclusão da veia retiniana.
Modelos de camundongos com infecção leve por SARS-CoV-2 demonstraram reatividade microglial e níveis elevados de CCL11, que está associado à disfunção cognitiva e neurogênese prejudicada. Os modelos de hamster exibiram um estado inflamatório contínuo, envolvendo células T e ativação mieloide, produção de citocinas pró-inflamatórias e uma resposta de interferon que foi correlacionada com comportamentos semelhantes a ansiedade e depressão nos hamsters, com assinaturas transcricionais semelhantes encontradas no tecido de humanos que haviam se recuperado da COVID-19. Primatas não humanos infectados com doença leve apresentaram neuroinflamação, lesão neuronal e apoptose, micro-hemorragias cerebrais e hipoxemia crônica e hipóxia cerebral.
Relatórios recentes indicam níveis baixos de cortisol no sangue em pacientes com COVID longa em comparação com indivíduos controle, com mais de 1 ano de duração dos sintomas. A baixa produção de cortisol pela glândula adrenal deveria ser compensada por um aumento na produção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela hipófise, mas isso não ocorreu, corroborando a disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Isso também pode refletir um processo neuroinflamatório subjacente. Baixos níveis de cortisol foram previamente documentados em indivíduos com ME/CFS.
ME/CFS, disautonomia e condições relacionadas
ME/CFS é uma doença neuroimune multissistêmica com início geralmente após uma infecção viral ou bacteriana. Os critérios incluem uma “redução substancial ou prejuízo na capacidade de se engajar em atividades ocupacionais, educacionais, sociais ou pessoais pré-doença” por pelo menos 6 meses, acompanhada de fadiga profunda que não é aliviada pelo repouso, juntamente com fadiga pós-esforço. mal-estar, sono não reparador e comprometimento cognitivo ou intolerância ortostática (ou ambos). Até 75% das pessoas com ME/CFS não podem trabalhar em tempo integral e 25% têm EM/CFS grave, o que muitas vezes significa que estão acamadas, têm extrema sensibilidade a estímulos sensoriais e dependem de outros para cuidar. Existe uma vasta coleção de achados biomédicos em ME/CFS, embora estes não sejam bem conhecidos por pesquisadores e clínicos em outras áreas.
Muitos pesquisadores comentaram sobre a semelhança entre ME/CFS e a COVID longa; estima-se que cerca de metade dos indivíduos com COVID longa atendam aos critérios para ME/CFS e em estudos onde o sintoma cardinal de ME/CFS de mal-estar pós-esforço é medido, a maioria dos indivíduos com COVID longa relata ter mal-estar pós-esforço. Um estudo de estresse ortostático em indivíduos com COVID longa e indivíduos com ME/CFS encontrou anormalidades hemodinâmicas, sintomáticas e cognitivas semelhantes em ambos os grupos em comparação com indivíduos saudáveis. É importante ressaltar que não é surpreendente que ME/CFS deva resultar da infecção por SARS-CoV-2, pois 27,1% dos sobreviventes da infecção por SARS-CoV em um estudo preencheram os critérios para o diagnóstico de ME/CFS 4 anos após o início. Uma ampla variedade de patógenos causa o aparecimento de ME/CFS, incluindo EBV, Coxiella burnetii (que causa a febre Q), vírus do Rio Ross e vírus do Nilo Ocidental.
Achados anormais consistentes em ME/CFS incluem diminuição da função das células assassinas naturais, esgotamento das células T e outras anormalidades das células T, disfunção mitocondrial e anormalidades vasculares e endoteliais, incluindo glóbulos vermelhos deformados e volume sanguíneo reduzido. Outras anormalidades incluem intolerância ao exercício, consumo de oxigênio prejudicado e um limiar anaeróbico reduzido e perfis metabólicos anormais, incluindo uso alterado de ácidos graxos e aminoácidos. Funções neurológicas alteradas também foram observadas, incluindo neuroinflamação, fluxo sanguíneo cerebral reduzido, anormalidades do tronco cerebral e nível elevado de lactato ventricular, bem como achados anormais nos olhos e na visão. Herpes vírus reativados (incluindo EBV, HHV-6, HHV-7 e citomegalovírus humano) também estão associados a ME/CFS.
Muitos desses achados foram observados em longos estudos de COVID em adultos e crianças (Caixa 1). Uma longa pesquisa sobre COVID encontrou disfunção mitocondrial, incluindo perda do potencial de membrana mitocondrial e possível metabolismo mitocondrial disfuncional, metabolismo de ácidos graxos alterado e catabolismo lipídico dependente de mitocôndria disfuncional consistente com disfunção mitocondrial em intolerância ao exercício, desequilíbrio redox e intolerância ao exercício e comprometimento da extração de oxigênio. Estudos também encontraram disfunção endotelial, anormalidades do fluxo sanguíneo cerebral e alterações metabólicas (mesmo em indivíduos com COVID longa cujos sintomas de POTS diminuem), neuro inflamação extensa, herpes vírus reativados, glóbulos vermelhos deformados e muitos achados discutidos em outro lugar. Micro coágulos e plaquetas hiper ativadas são encontrados não apenas em indivíduos com COVID longa, mas também em indivíduos com ME/CFS.
A disautonomia, particularmente POTS, é comumente comorbidade com ME/CFS e também frequentemente tem um início viral. A POTS está associada com receptores adrenérgicos acoplados à proteína G e autoanticorpos contra receptores muscarínicos de acetilcolina, deficiência do pool de armazenamento de plaquetas, neuropatia de fibras pequenas e outras neuropatologias. Tanto a POTS quanto a neuropatia de fibras pequenas são comumente encontradas na COVID longa, com um estudo encontrando POTS em 67% de uma coorte com COVID longa.
A síndrome de ativação de mastócitos também é comumente comorbidade com ME/CFS. O número e a gravidade dos sintomas da síndrome de ativação de mastócitos aumentaram substancialmente em pacientes com COVID longa em comparação com indivíduos pré-COVID e controle, com antagonistas dos receptores de histamina resultando em melhorias na maioria dos pacientes.
Outras condições comumente de comorbidade com ME/CFS incluem distúrbios do tecido conjuntivo, incluindo síndrome de Ehlers-Danlos e hipermobilidade, condições neuro-ortopédicas da coluna vertebral e do crânio e endometriose. As evidências indicam que essas condições também podem ser comorbidades com a COVID longa. A sobreposição de condições pós-virais com essas condições deve ser mais explorada.
Sistema reprodutivo
Os impactos no sistema reprodutivo são frequentemente relatados na COVID longa, embora pouca pesquisa tenha sido feita para documentar a extensão do impacto e a fisiopatologia específica do sexo. Alterações menstruais são mais prováveis de ocorrer em mulheres e pessoas que menstruam com COVID longa do que em mulheres e pessoas que menstruam sem histórico de COVID e naquelas que tiveram COVID-19, mas não COVID longa. A menstruação e a semana anterior à menstruação foram identificadas pelos pacientes como gatilhos para recaídas de sintomas prolongados de COVID. Reserva ovariana diminuída e distúrbio endócrino reprodutivo foram observados em pessoas com COVID-19, e as teorias iniciais sugerem que a infecção por SARS-CoV-2 afeta a produção hormonal ovariana e/ou a resposta endometrial devido à abundância de receptores ACE2 no tecido ovariano e endometrial. Indivíduos com COVID-19 e alterações menstruais eram mais propensos a sentir fadiga, dor de cabeça, dor no corpo e falta de ar do que aqueles que não apresentavam alterações menstruais, e as alterações menstruais mais comuns eram menstruação irregular, aumento dos sintomas pré-menstruais e menstruação pouco frequente.
A pesquisa sobre ME/CFS mostra associações entre ME/CFS e transtorno disfórico pré-menstrual, síndrome do ovário policístico, anormalidades do ciclo menstrual, cistos ovarianos, menopausa precoce e endometriose. Gravidez, alterações pós-parto, perimenopausa e flutuações do ciclo menstrual afetam ME/CFS e influenciam alterações metabólicas e do sistema imunológico. Pesquisas longas sobre COVID devem se concentrar nessas relações para entender melhor a fisiopatologia.
A persistência viral no tecido peniano foi documentada, assim como um risco aumentado de disfunção erétil, provavelmente resultante da disfunção endotelial. Em um estudo, deficiências na contagem de espermatozoides, volume de sêmen, motilidade, morfologia e concentração de espermatozoides foram relatadas em indivíduos com COVID longa em comparação com indivíduos controle e foram correlacionadas com níveis elevados de citocinas e a presença de caspase 8, caspase 9 e caspase 3 no fluido seminal.
Sistema respiratório
Condições respiratórias são um fenótipo comum na COVID longa e, em um estudo, ocorreram duas vezes mais em sobreviventes de COVID-19 do que na população em geral. A falta de ar e a tosse são os sintomas respiratórios mais comuns, e persistem por pelo menos 7 meses em 40% e 20% dos pacientes com COVID longa, respectivamente. Vários estudos de imagem que incluíram indivíduos não hospitalizados com COVID longa demonstraram anormalidades pulmonares, incluindo aprisionamento de ar e perfusão pulmonar. Um estudo imunológico e proteômico de pacientes 3 a 6 meses após a infecção indicou apoptose e dano epitelial nas vias aéreas, mas não em amostras de sangue. A caracterização imunológica adicional comparando indivíduos com COVID longa com indivíduos que se recuperaram da COVID-19 observou uma correlação entre diminuição da função pulmonar, inflamação sistêmica e células T específicas para SARS-CoV-2.