Nicolas Hulscher, Roger Hodkinson, William Makis, Peter A McCullough
Abstrato
As vacinas COVID-19 têm sido associadas à miocardite, que, em algumas circunstâncias, pode ser fatal. Esta revisão sistemática visa investigar potenciais ligações causais entre as vacinas contra a COVID-19 e a morte por miocardite utilizando análise post-mortem. Realizamos uma revisão sistemática de todos os relatórios de autópsia publicados envolvendo miocardite induzida pela vacinação contra COVID-19 até 3 de julho de 2023. Todos os estudos de autópsia que incluem miocardite induzida pela vacina contra COVID-19 como possível causa de morte foram incluídos. A causalidade em cada caso foi avaliada por três médicos independentes com experiência e especialização em patologia cardíaca. Inicialmente identificamos 1.691 estudos e, após triagem para nossos critérios de inclusão, incluímos 14 artigos que continham 28 casos de autópsia. O sistema cardiovascular foi o único sistema orgânico afetado em 26 casos. Em dois casos, a miocardite foi caracterizada como consequência de síndrome inflamatória multissistêmica. A idade média do óbito foi de 44,4 anos. A média e a mediana do número de dias desde a última vacinação contra COVID-19 até a morte foram de 6,2 e 3 dias, respectivamente. Estabelecemos que todas as 28 mortes estavam provavelmente ligadas de forma causal à vacinação contra a COVID-19 através de uma revisão independente das informações clínicas apresentadas em cada artigo. A relação temporal, consistência interna e externa observada entre os casos desta revisão com miocardite conhecida induzida pela vacina COVID-19, seus mecanismos patobiológicos e excesso de morte relacionado, complementada com confirmação de autópsia, julgamento independente e aplicação dos critérios de Bradford Hill ao a epidemiologia geral da miocardite vacinal sugere que há uma alta probabilidade de uma ligação causal entre as vacinas contra a COVID-19 e a morte por miocardite.
Introdução
Até 6 de julho de 2023, o SARS-CoV-2 infectou cerca de 767.726.861 indivíduos em todo o mundo, causando 6.948.764 mortes. O governo dos EUA, em reação à pandemia, implementou a iniciativa Operation Warp Speed (OWS). Isto resultou no desenvolvimento e administração das primeiras doses da vacina contra a COVID-19 em <11 meses após a identificação da sequência genética do SARS-CoV-2. Isto marcou o desenvolvimento mais rápido de uma vacina na história; no entanto, não houve tempo e investigação suficientes para estabelecer adequadamente a segurança cardiovascular. No momento em que este artigo foi escrito, cerca de 70% da população mundial havia sido vacinada com pelo menos uma dose da vacina contra a COVID-19.
As plataformas de vacina COVID-19 predominantes incluem RNA mensageiro (mRNA) (Pfizer–BioNTech—BNT162b2 e Moderna—mRNA-1273), vetor viral (AstraZeneca—ChAdOx1 nCoV-19, Johnson & Johnson—Ad26.COV2.S e Sputnik V ) e subunidade proteica (Novavax — NVX-CoV2373 e Zifivax — ZF2001). As vacinas de mRNA e de vetor viral envolvem a síntese corporal da proteína Spike do SARS-CoV-2 como base da resposta imunológica, enquanto as vacinas de subunidades proteicas utilizam a injeção da proteína Spike exógena, ignorando a necessidade de mecanismos genéticos. Independentemente da plataforma de vacina utilizada, a proteína Spike do SARS-CoV-2 em circulação é o provável agente prejudicial através do qual as vacinas contra a COVID-19 causam danos biológicos. A proteína Spike pode iniciar a degradação e internalização dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), o que pode perturbar o sistema renina-angiotensina (SRA) e levar ao aumento da inflamação, vasoconstrição e trombose. Além disso, a proteína Spike pode estimular as plaquetas e causar danos ao endotélio, o que pode levar à trombose arterial e venosa. As células imunológicas que absorveram as nanopartículas lipídicas (LNPs) posteriormente as reintroduzem na corrente sanguínea com um número maior de exossomos carregando microRNAs e proteína Spike, possivelmente resultando em inflamação drástica. A vigilância imunológica a longo prazo pode ser comprometida pelas vacinas de mRNA contra a COVID-19 devido à supressão de IRF7, IRF9, p53 e BRCA. Existe uma alta probabilidade de uma ligação causal entre a vacinação com mRNA contra a COVID-19 e miocardite, doença neurodegenerativa, trombocitopenia imunológica, paralisia de Bell, doença hepática, imunidade adaptativa prejudicada, resposta prejudicada a danos no DNA e tumorigênese. Além disso, um estudo recente descobriu que a vacinação repetida contra a COVID-19 com vacinas baseadas em mRNA leva à produção de concentrações anormalmente elevadas de anticorpos imunoglobulina G4 (IgG4). Estes anticorpos podem não conseguir neutralizar a proteína Spike, que demonstrou circular durante pelo menos 28 dias, causar supressão imunitária e promover o desenvolvimento de doenças autoimunes, incluindo miocardite.
Em junho de 2021, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) emitiram um alerta conjunto sobre a miocardite que ocorre após a vacinação com mRNA contra a COVID-19. Uma pesquisa no PubMed realizada no momento em que este artigo foi escrito por “miocardite” e “vacinação contra a COVID-19” rendeu 994 resultados, indicando amplo interesse entre os pesquisadores na miocardite induzida pela vacina contra a COVID-19. Rose e McCullough descobriram que a idade máxima era de 18 a 24 anos e 90% dos casos eram homens. O desenvolvimento de miocardite ocorreu mais comumente após a segunda dose; no entanto, ocorreram casos adicionais após a terceira dose, aumentando o risco cumulativo para indivíduos que continuaram com esquemas de injeção a cada 6 meses. Avolio et al . demonstraram o pericito cardíaco como uma das várias linhagens celulares que captam o mRNA, produzem a proteína Spike e a expressam na superfície celular, incitando o ataque autoimune. Yonker et al. constataram que crianças hospitalizadas com miocardite apresentavam presença de proteína Spike livre não neutralizada por anticorpos, enquanto aquelas assintomáticas apresentavam neutralização adequada da proteína Spike por anticorpos anti-Spike. Um estudo de biodistribuição mostrou que os LNPs podem viajar para o coração, bem como para outros órgãos vitais. Baumeier et al . descobriram que entre 15 jovens que sofrem de miocardite submetidos a biópsia cardíaca, o miocárdio corou para a proteína Spike do SARS-CoV-2 e não para o nucleocapsídeo, descartando efetivamente a infecção e deixando a vacinação como a única fonte possível da proteína Spike. Além disso, encontraram uma série de patologias, desde cardiomiopatia inflamatória até miocardite ativa e miocardite grave de células gigantes. A detecção da proteína Spike e da inflamação dominada pelas células T CD4 + no tecido cardíaco sugeriu processos autoimunes desencadeados pela vacina. Dois estudos de coorte prospectivos, realizados por Mansanguan et al . e Buergin et al ., sugeriram que a incidência de miocardite ou elevação de troponina nas doses 2 e 3 da vacina contra COVID-19 poderia chegar a 2,3% e 2,8%, respectivamente. Devido à ocorrência frequente deste problema na prática cardiovascular, o Reino Unido e a Austrália emitiram diretrizes de prática clínica sobre o diagnóstico e tratamento da miocardite induzida pela vacina contra a COVID-19.
Até 16 de junho de 2023, o Sistema de Notificação de Eventos Adversos de Vacinas (VAERS) incluía 1.569.668 notificações de eventos adversos associados às vacinas contra a COVID-19, incluindo 35.487 mortes, 27.229 notificações de miocardite e pericardite e 20.184 notificações de ataque cardíaco. Antes da pandemia de COVID-19, Meissner relatou que 86% das inscrições no VAERS foram preenchidas por pessoal médico ou fabricantes de vacinas e apenas 14% foram feitas pelo paciente ou pela sua família. Assim, o VAERS demonstrou um sinal bruto muito forte para miocardite como uma complicação aceita da vacinação contra a COVID-19; no entanto, informações adicionais podem ser obtidas na autópsia em casos de morte que se suspeite serem causados pela imunização contra a COVID-19. Na verdade, Walach et al . afirmou que todas as mortes após a vacinação contra COVID-19 devem ser investigadas com uma autópsia para melhor nossa compreensão dos mecanismos deletérios da vacina no corpo humano. As autópsias representam um dos métodos diagnósticos mais poderosos da medicina, determinando as causas da morte e elucidando os mecanismos fisiopatológicos da doença. As vacinas contra a COVID-19 apresentam múltiplos mecanismos de lesão do sistema cardiovascular e estão associadas a um número considerável de notificações de eventos adversos, representando assim uma exposição que pode estar causalmente ligada à morte em alguns casos de miocardite. Esta revisão sistemática visa investigar potenciais ligações causais entre as vacinas contra a COVID-19 e a morte por miocardite utilizando análise post-mortem.
Métodos
Fontes de dados e estratégia de pesquisa
Conduzimos uma revisão sistemática de todos os relatórios de autópsia publicados envolvendo miocardite induzida pela vacinação contra COVID-19 até 3 de julho de 2023. Pesquisamos PubMed e ScienceDirect usando todas as combinações possíveis das seguintes palavras-chave: ‘COVID-19 Vaccine’, ‘SARS-CoV-2 Vacina’ ou ‘Vacinação COVID’ e ‘Post-mortem’, ‘Autópsia’ ou ‘miocardite’. Nenhuma restrição de idioma foi aplicada à pesquisa. Todos os estudos incluídos foram examinados quanto à literatura pertinente contida em suas referências.
Critérios de elegibilidade e processo de seleção
Foram utilizados os seguintes critérios de inclusão: todos os estudos de autópsia (artigos originais, relatos de casos e séries de casos em qualquer idioma) que incluam a miocardite induzida pela vacina COVID-19 como possível causa de morte. Os critérios de exclusão incluíram artigos sem situação vacinal relatada, artigos sem resultados de autópsia, artigos sem casos de miocardite, estudos em animais, artigos de revisão, revisões sistemáticas e meta-análises. Dois autores (NH e PAM) revisaram independentemente a totalidade dos estudos recuperados para determinar sua elegibilidade para inclusão e removeram quaisquer estudos inelegíveis ou duplicados. Nos casos em que houve divergências sobre a inclusão de um artigo, os dois autores discutiram até chegar a um consenso.
Extração e análise de dados
Dois autores (NH e PAM) extraíram independentemente todos os dados de casos individuais (idade, sexo, tipo de vacina, número da dose, período desde a última administração da vacina até a morte e resultados post-mortem) dos estudos incluídos no Microsoft Excel. Caso os dados extraídos dos estudos incluídos não fossem idênticos entre os dois autores, a discussão e a reextração dos dados foram empregadas até que um consenso fosse alcançado. As estatísticas descritivas foram calculadas utilizando todos os dados disponíveis. No cálculo da média de idade foram excluídos os valores estimados de idade. A causalidade em cada caso foi avaliada de acordo com revisão independente por três médicos qualificados com experiência e conhecimento em patologia cardíaca (PAM, RH e WM). Foi necessário um quórum de dois em três para estabelecer uma ligação causal altamente provável com a vacinação contra a COVID-19. Se este consenso não fosse alcançado, não seria possível estabelecer qualquer ligação causal com a vacinação. Os juízes utilizaram todas as evidências disponíveis (informações demográficas, vinheta clínica, informações sobre vacinação e resultados post-mortem) e avaliaram quaisquer relações temporais, a força das evidências e sua consistência com as características e mecanismos bem descritos da miocardite induzida pela vacina COVID-19, e possíveis causas alternativas de morte para avaliar ligações causais.
Resultados
A busca nas bases de dados rendeu 1.691 estudos que podem ter atendido ao nosso critério de inclusão. Após a remoção de 1.212 artigos duplicados e a triagem de 479 estudos únicos, apenas 12 atenderam ao nosso critério de inclusão. Uma triagem detalhada de referências encontrou oito artigos adicionais, sendo que dois deles preencheram nosso critério de inclusão. No geral, incluímos 14 estudos que contêm 28 casos de autópsia de vacinados contra COVID-19 com diagnóstico de miocardite (Figura 1).
Os 14 relatórios incluídos estão resumidos na Tabela 1. Dos 28 casos de necropsia, 9 (32,1%) eram do sexo feminino. A idade média do óbito foi de 44,4 anos. Dezoito casos (64%) receberam vacinas Pfizer–BioNTech, nove casos (32%) receberam vacinas Moderna e um caso recebeu uma vacina Zifivax. O sistema cardiovascular foi o único sistema orgânico afetado em 26 casos. Em dois casos, a miocardite foi observada como consequência da síndrome inflamatória multissistêmica (SIM) (Figura 2). O número de dias desde a vacinação até o óbito foi de 6,2 (média) e 3 (mediana). A maioria (75%) das mortes ocorreu dentro de uma semana após a última vacinação (Figura 3).
Tabela 1. Informações de casos de todos os estudos incluídos de miocardite induzida pela vacina contra COVID-19 confirmada por autópsia (ver no pdf ao final da publicação)
Verificou-se que todos os 28 casos (100%) tinham uma elevada probabilidade de estarem causalmente ligados à vacinação contra a COVID-19, de acordo com uma adjudicação independente. A maioria dos casos apresentava sintomas consistentes com miocardite antes da morte (dor no peito e intolerância ao esforço) e, no caso de Choi et al., um coreano de 22 anos morreu no hospital após 7 horas de tentativas intensivas de cuidados de suporte. A autópsia mostrou intensa inflamação e destruição do tecido cardíaco, incluindo o sistema de condução. Outros casos não apresentaram sintomas relatados antes da morte. Gill et al. relataram dois meninos, de 16 e 17 anos, que morreram poucos dias após a injeção de mRNA enquanto dormiam em casa. O caso relatado por Takahashi et al . demonstraram que a causa proximal da morte foi uma dissecção aórtica com miocardite epicárdica coincidente, ambas determinadas em relação à vacinação. Suzuki et al . relataram uma série de 54 casos, dos quais 3 foram incluídos em nossa análise com base nos achados de suspeita de miocardite concomitante em casos com ou sem doença arterial coronariana coincidente e cardiomiopatia isquêmica. As autópsias revelaram inflamação irregular, sugerindo que a morte arrítmica súbita poderia ter ocorrido devido a uma arritmia ventricular reentrante culminando em morte cardíaca súbita. Os autores destes casos concluíram que a causa da morte foi miocardite induzida pela vacina COVID-19.
Discussão
Estabelecemos que todas as 28 mortes estavam provavelmente ligadas de forma causal à vacinação contra a COVID-19 através de uma revisão independente das informações clínicas apresentadas em cada artigo. Nossos dados são consistentes com a literatura epidemiológica geral [pesquisa PubMed para (vacinação contra COVID-19) * (miocardite) = 994 artigos] sobre miocardite induzida pela vacina contra COVID-19, onde os critérios de Bradford Hill apoiam a causalidade de uma perspectiva epidemiológica. Isto inclui plausibilidade biológica, associação temporal, validade interna e externa, coerência, analogia e reprodutibilidade com cada relato sucessivo de morte relacionada à miocardite após a vacinação contra COVID-19. As descobertas de Baumeier et al . De que o miocárdio corado para a proteína Spike do SARS-CoV-2 e não para o nucleocapsídeo entre 15 indivíduos jovens que sofrem de miocardite indicaram que a única causa de lesão cardíaca na miocardite pós-vacina é altamente provável que seja COVID-19 vacinação, confirmando nossos resultados (Figura 4). Além disso, Baumeier et al. encontraram proteína Spike e inflamação dominada por células T CD4 + , sugerindo a vacina COVID-19 como a única causa de processos de reação autoimune observados na histologia miocárdica ( Figura 5). A vacinação contra a COVID-19 e a infecção por SARS-CoV-2 antes ou depois de uma ou mais administrações da vacina podem ter contribuído para a lesão e inflamação da proteína Spike cardíaca nos casos em que a infecção não foi descartada. O mecanismo predominante de morte é provavelmente uma arritmia súbita, como taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular. Relativamente poucos casos tiveram antecedente de falha fulminante da bomba. Estes dados são preocupantes quando considerados à luz de indivíduos jovens, particularmente atletas do sexo masculino que tiveram morte súbita após vacinação sem autópsia. Polykretis e McCullough relataram que, entre atletas europeus profissionais e semiprofissionais com menos de 35 anos, em comparação com um período estável antes da pandemia, a taxa anualizada de morte súbita desde o lançamento das vacinas contra a COVID-19 aumentou 10 vezes. Cadegiani postulou que um aumento súbito de catecolaminas pode ser o gatilho para a morte súbita induzida pela vacina COVID-19, o que poderia explicar a ocorrência durante exercícios e esportes, bem como durante as primeiras horas da manhã após o sono, onde há um aumento de epinefrina e norepinefrina.
Nossas descobertas aumentam as preocupações em relação à miocardite induzida pela vacina COVID-19 e seus mecanismos, particularmente em casos de morte súbita e inesperada em indivíduos mais jovens, onde não há outra explicação. A proteína Spike da vacina contra a COVID-19 é produzida no organismo por um período descontrolado e em quantidade desconhecida, resultando em efeitos deletérios, especialmente no coração, explicando as mortes cardiovasculares observadas em nosso estudo sem evidência de envolvimento de outros sistemas orgânicos. A MIS foi identificada após a vacinação contra a COVID-19 em crianças e adultos ; entretanto, encontramos apenas dois casos de autópsia com esse diagnóstico. A MIS pode ser causada pela distribuição sistêmica dos LNPs contendo mRNA após a administração da vacina e consequente expressão sistêmica da proteína Spike nas superfícies celulares que resulta em inflamação extensa. Considerando o tempo médio de 6,2 dias entre a vacinação e a morte, uma ligação temporal entre a vacinação por COVID-19 e a morte é corroborada pela observação de que as sequências da vacina Spike mRNA do SARS-CoV-2 podem persistir na corrente sanguínea durante pelo menos 28 dias após a vacinação.
Ittiwut et al. descobriram que a suscetibilidade genética à morte súbita pode explicar algumas das variações. Polimorfismos no canal SCN5A foram associados às maiores taxas de morte súbita em seu estudo. A predominância esmagadora de homens entre os casos de miocardite induzida pela vacina contra a COVID-19 e com outras vacinas, incluindo a varíola e a gripe, sugere que os receptores androgênicos ou alguma outra interação não descoberta com hormônios masculinas podem desempenhar um papel na manifestação da miocardite induzida pela vacina.
A Figura 6 destaca as principais etapas da miocardite induzida pela vacina COVID-19. A suscetibilidade basal inclui sexo masculino, idade entre 18 e 24 anos, polimorfismos SCN5A e tendência atlética com picos de catecolaminas em atividades esportivas de rotina e durante o sono. Alguns lotes/frascos de mRNA podem ter complexos LNP-mRNA mais concentrados ou contaminantes de cDNA, como sugerido por Schmeling et al ., que descobriram que ~4,2% dos frascos são responsáveis por> 70% dos eventos adversos graves. Sabe-se que os LNPs carregados com mRNA circulam sistemicamente por 28 dias ou mais; assim, existem muitos ciclos de fluxo coronário e captação cardíaca do complexo LNP-mRNA. Esses dados indicam que as sequências de mRNA são duradouras e duráveis dentro de pericitos, cardiomiócitos e outras linhagens celulares, fornecendo as instruções genéticas para a produção contínua da proteína Spike, que é expressa nas superfícies celulares e no espaço intersticial, que pode incitar uma reação autoimune deletéria. Segundo Mansanguan et al ., 57% dos casos de miocardite podem ser assintomáticos. Entre aqueles com sintomas, >90% são hospitalizados com características clínicas e diagnósticas, incluindo dor no peito, insuficiência cardíaca, alterações no eletrocardiograma (ECG), níveis positivos de troponina e ressonância magnética cardíaca demonstrando realce tardio irregular com gadolínio. Se não forem detectados, os riscos incluem morte cardíaca súbita durante esportes ou sono, onde cerca de 65% não podem ser ressuscitados e são classificados como síndrome de morte súbita do adulto (SADS). Nesses casos, é importante documentar a marca, o número de doses, as datas de inoculação, os números de lote e, como indicam os nossos dados, a realização de uma autópsia.
As vacinas têm desempenhado um papel importante no avanço da imunologia, levando a estratégias de prevenção e diminuindo a carga de doenças infecciosas. As vacinas, embora preventivas, podem falhar como tratamento para acabar com pandemias com infecções altamente prevalentes. Algumas imunizações, como aprendemos, incluindo a vacina contra a COVID-19, podem ter efeitos secundários significativos. A miocardite pode contribuir significativamente para as mortes globais observadas após a vacinação contra a COVID-19. Os estudos analisados nesta revisão são consistentes com múltiplos estudos que mostram excesso de mortalidade após a vacinação, que pode ter ocorrido devido à miocardite não detectada antes da morte súbita. Pantazatos e Seligmann relataram que a mortalidade por todas as causas aumentou na maioria das faixas etárias até 5 semanas após a vacinação, resultando em 146.000 a 187.000 mortes associadas à vacina nos Estados Unidos até agosto de 2021.52 Skidmore elucidou que 278.000 americanos podem ter morrido de a vacina contra a COVID-19 até dezembro de 2021.53 Estas conclusões foram corroboradas por Aarstad e Kvitastein, que relataram que, entre os países europeus, uma maior adesão à vacina contra a COVID-19 em 2021 foi associada ao aumento da mortalidade por todas as causas nos primeiros 9 meses de 2022 após contabilizar explicações alternativas. Um excesso de mortes não causadas pela COVID-19 foi identificado em todo o mundo após o início dos programas de vacinação em massa contra a COVID-19, indicando a presença de uma nova exposição prejudicial entre as populações. Pantazatos e Seligmann extrapolaram que os relatórios VAERS são subnotificados por um fator de 20.52 Quando este fator é aplicado à contagem do relatório de óbitos VAERS de 16 de junho de 2023 de 35.487,22 o número de mortes nos Estados Unidos e em outros países que usam VAERS torna-se 709 740. Tenha em atenção que esta extrapolação é uma estimativa geral e pode não ser precisa. No entanto, se o número considerável de mortes fosse confirmado, as vacinas contra a COVID-19 constituiriam o maior desastre de segurança biológica da história da humanidade.
Nosso artigo tem todas as limitações de amostras pequenas derivadas da montagem de relatos de casos ou séries. Estes incluem viés de seleção de casos para autópsia, viés de publicação contra a divulgação de mais casos de centros médicos acadêmicos e médicos legistas por medo de represálias, e fatores de confusão desconhecidos, como patógenos cardiotrópicos não detectados, abuso de álcool e abuso de drogas, que são ameaças à validade.
Em resumo, identificamos uma série de mortes relacionadas à miocardite após a vacinação contra a COVID-19, confirmadas por autópsias, para fornecer à comunidade médica uma compreensão mais abrangente da miocardite fatal induzida pela vacina contra a COVID-19. A relação temporal, consistência interna e externa observada entre os casos desta revisão com miocardite conhecida induzida pela vacina COVID-19, seus mecanismos patobiológicos e excesso de morte relacionado, complementada com confirmação de autópsia, julgamento independente e aplicação dos critérios de Bradford Hill ao a epidemiologia geral da miocardite vacinal sugere que há uma alta probabilidade de uma ligação causal entre as vacinas contra a COVID-19 e a morte por miocardite. Isto também pode se aplicar a alguns casos em que ocorreu morte súbita e inesperada de uma pessoa vacinada. Se as vacinas contra a COVID-19 permanecerem no mercado para uso público, será necessária uma investigação urgente para efeitos de estratificação e mitigação do risco, a fim de reduzir a ocorrência populacional de miocardite fatal induzida pela vacina contra a COVID-19.
Conflito de interesses
RH, WM e PAM são afiliados ou recebem apoio salarial (modesto) ou capital (modesto) na The Wellness Company, que não teve nenhum papel no estudo.
Financiamento
Nenhum financiamento foi recebido para a realização deste estudo.
ACHADOS DE AUTÓPSIA EM CASOS DE MIOCARDITE FATAL INDUZIDA PELA VACINA COVID-19