Gangue Fangli, Le Jiang, Yi Xiao, Jiwen Zhang, Sol Xiaodan

Resumo

O hidrogel é um dos biomateriais mais procurados nos últimos anos. Especialmente, os hidrogéis magnéticos (MHs) preparados pela combinação de nanopartículas magnéticas exclusivas (MNPs) com hidrogéis têm atraído grande atenção devido à sua excelente biocompatibilidade, propriedades mecânicas, capacidade de absorção e ricas propriedades magnéticas (magnetocalóricas, ressonância magnética e resposta inteligente, etc.). No entanto, a literatura atual se concentra principalmente na aplicação de MHs, sem entender completamente a relação entre as estratégias de design e aplicações de cada função em MHs. Esta revisão destaca seis principais propriedades funcionais de MHs, incluindo propriedades mecânicas, adsorção, efeito magnetocalórico, ressonância magnética (RM), resposta inteligente e biocompatibilidade. Princípios e estratégias de design de cada desempenho são analisados ​​minuciosamente. Além disso, as últimas aplicações de MHs em biomedicina, atuadores suaves, proteção ambiental, química e engenharia nos últimos 5 anos são introduzidas da perspectiva de cada função. Nos casos representativos cuidadosamente selecionados, as estratégias de design e o princípio de aplicação de MHs multifuncionais são detalhados, respectivamente. O processamento clássico de fabricação de MHs é resumido. Por fim, discutimos as necessidades não atendidas e os potenciais desafios futuros no desenvolvimento de MHs e destacamos suas estratégias emergentes.

1 INTRODUÇÃO

Os hidrogéis são redes poliméricas tridimensionais (3D) altamente inchadas sintetizadas por monômeros hidrofílicos, que podem ser considerados como água reforçada com polímero. Os hidrogéis com propriedades físico-químicas únicas, como excelente maciez, teor de água, biocompatibilidade, bioatividade, etc., fornecem um forte material candidato para muitos campos, incluindo engenharia biomédica e ambiental. Vários hidrogéis biomiméticos foram desenvolvidos para imitar microambientes de hidratação natural e aplicados com sucesso na engenharia de tecidos e tratamento de câncer. Hidrogéis com microestruturas específicas (anisotrópicas, tubulares, etc.) também foram desenvolvidos para fornecer medicamentos/células e fornecer microambientes bioquímicos tridimensionais para dar suporte ao crescimento celular. Apesar do grande progresso feito, os sistemas convencionais de hidrogéis ainda têm algumas limitações. Em particular, a funcionalidade insuficiente limita severamente seu potencial de aplicação prática em muitos campos. Portanto, é um tópico de pesquisa quente dotar os hidrogéis de funcionalidade.

Com o rápido desenvolvimento de materiais de ímã permanente e tecnologia eletromagnética, o campo magnético como um campo físico importante é amplamente utilizado em pesquisas científicas. O campo magnético pode fornecer uma estratégia viável e flexível para induzir a funcionalidade de hidrogéis. Assim, MHs compostos de partículas magnéticas (γ-Fe₂ O₃ , Fe₃ O₄, etc.) e matriz de hidrogel têm atraído cada vez mais atenção por sua biocompatibilidade, estrutura controlável, alta adsorção e ricas propriedades magnéticas (magnetocalóricas, imagens de RM e resposta inteligente, etc.). Por exemplo, MNPs dotam hidrogéis de características remotamente controláveis, que podem ser usadas na administração de medicamentos, hipertermia local, acionamento magnético/térmico, aprimoramento de imagem de tecido, adsorção, separação e purificação, e assim por diante. Além disso, MHs responsivos a estímulos têm amplas perspectivas de aplicação em robôs macios.

Como todos sabem, a versatilidade dos materiais enriquecerá seu potencial em aplicações práticas. Por sua vez, diferentes aplicações também podem ditar as propriedades desejadas do material. Portanto, neste artigo, a partir dos conceitos de design e estratégias de aplicação de MHs multifuncionais (Figura  1), revisamos o progresso mais recente da pesquisa sobre MHs. Seis propriedades funcionais principais de MHs são destacadas: propriedades mecânicas, adsorção, efeitos magnetocalóricos, imagens de RM, resposta inteligente e biocompatibilidade. Com foco em suas funções específicas, as aplicações potenciais de MHs em biomedicina, proteção ambiental, atuadores suaves, catálise química e engenharia são analisadas mais detalhadamente. Finalmente, os métodos comuns de preparação de MHs multifuncionais são sistematicamente revisados.

2 ESTRATÉGIAS DE PROJETO E APLICAÇÕES PARA MÚLTIPLAS FUNCIONALIDADES DE HIDROGÉIS MAGNÉTICOS

Os MHs são geralmente formados pela interação entre componentes magnéticos (γ-Fe₂ O₃ , Fe₃ O₄ , etc.) e matriz de hidrogel por meio de ligações não covalentes ou covalentes. Essa combinação absorve simultaneamente as vantagens do hidrogel (alto teor de água, flexibilidade, etc.) e partículas magnéticas (resposta inteligente, etc.). Existem diferenças na seleção de matéria-prima, estratégias de design e campos de aplicação de MHs com desempenho específico. Por exemplo, na maioria das literaturas, os MNPs compostos em MHs são geralmente nanopartículas esféricas com um diâmetro de 1∼20 nm, e alguns MNPs com efeito magnetocalórico significativo têm um formato de anel. Os MHs biomédicos se concentram na matriz de hidrogel biocompatível, enquanto os MHs de aplicação de engenharia usam materiais baratos e prontamente disponíveis. Portanto, é de grande importância estudar os MHs a partir das seis funções de propriedades mecânicas, adsorção, efeito magnetocalórico, ressonância magnética, resposta inteligente e biocompatibilidade.

Em geral, a boa dispersão de MNPs na matriz é o fator fundamental na preparação de géis compostos de alto desempenho. No entanto, a maioria dos MNPs tem uma alta área de superfície específica e pode facilmente se aglomerar (Figura 2A). Os MHs obtidos pela simples composição de MNPs e matriz de hidrogel frequentemente exibem estrutura de rede irregular e propriedades instáveis. Notavelmente, a introdução de MNPs funcionalizados ou componentes especiais de hidrogéis pode efetivamente resolver esses problemas. Ambos visam aumentar a dispersão e o grau de reticulação dos MNPs nos hidrogéis (Figura 2B,C). A diferença é que o primeiro se concentra na modificação de MNPs (Fe₃ O₄, MnFe₂ O₄ , etc.), incluindo principalmente o aumento de grupos funcionais (por exemplo, grupos carboxílicos), carga química, revestimento (por exemplo, ácido tânico), etc. Enquanto o último geralmente seleciona componentes de hidrogel específicos com um grande número de grupos funcionais ativos (carboxila, hidroxila, etc.), que podem coordenar com íons Fe e facilmente gelificados. Poliacrilamida, álcool polivinílico, ácido hialurônico, ibrina, e nanocelulose são MHs comumente usados ​​com alta atividade de coordenação. Os MHs obtidos por esses dois métodos têm estrutura uniforme, desempenho estável e propriedades mecânicas aprimoradas. Sob a ação de campo magnético de longo alcance, os MNPs funcionais exibem notável resposta inteligente (mobilidade), efeito magnetocalórico e capacidade de imagem de RM. A matriz de hidrogel, como um suporte estrutural e mecânico, também é afetada por MNPs para produzir comportamentos correspondentes, incluindo deformação, movimento, termogênese e imagens de RM. Ao regular os tipos ou proporções de MNPs e matriz de hidrogel para controlar múltiplas funções de MHs, de modo a promover suas fascinantes perspectivas de aplicação em diferentes campos.

2.1 Propriedades mecânicas

Propriedade mecânica é um conjunto de índices comumente usados, que é a resistência à falha de materiais sob carga (como tensão, compressão, torção, impacto, carga cíclica, etc.). Geralmente, as propriedades mecânicas dos hidrogéis incluem principalmente resistência, rigidez, tenacidade e resistência à fadiga. Para hidrogéis, suas propriedades mecânicas determinam seu uso e vida útil.

Atualmente, existem principalmente quatro maneiras de melhorar as propriedades mecânicas dos hidrogéis: (1) a “ligação de sacrifício” é introduzida para dissipar energia de forma eficaz, melhorando assim as propriedades mecânicas dos hidrogéis. Uma variedade de interações não covalentes, como ligação de hidrogênio, complexação, reconhecimento supramolecular e associação hidrofóbica, foram aplicadas para preparar hidrogéis de alta resistência. O exemplo mais representativo são os hidrogéis de rede dupla. (2) O “efeito polia” é usado para reduzir o estresse interno na rede de reticulação e aumentar significativamente as propriedades mecânicas dos hidrogéis. O hidrogel topológico é um tipo de material com alta resistência usando anel de reticulação em forma de O que pode deslizar livremente na cadeia do polímero como um ponto de reticulação controlável. (3) a fratura e a reconstrução de algumas ligações não covalentes reversíveis também darão aos hidrogéis alta resistência, ao mesmo tempo em que fornecem certas propriedades de recuperação e autocura. (4) A introdução de nanopartículas demonstrou alterar significativamente as propriedades mecânicas do hidrogel. Este artigo se concentra em materiais de hidrogel composto de MNPs. Por um lado, os MNPs rígidos podem não apenas melhorar o módulo de compressão, módulo de armazenamento e estabilidade térmica do hidrogel composto, mas também ajustar a absorção de água, retenção, magnetização de saturação e tamanho de poro dos MHs alterando seu conteúdo. Por outro lado, a interação reversível entre MNPs e componentes de hidrogel pode dotar os MHs de boa autocura, estabilidade térmica, afinamento por cisalhamento e propriedades mecânicas (rigidez e viscoelasticidade). Portanto, o projeto e a aplicação de MHs de alto desempenho com magnetismo intrínseco receberam muita atenção dos cientistas.

MHs de alta resistência, como um ramo importante de hidrogéis nanocompósitos, têm aplicações importantes em atuadores biomédicos e macios. Os biomateriais são uma estratégia promissora para reparar tecidos danificados ou doentes. Em geral, para garantir a segurança clínica dos biomateriais, uma avaliação biológica in vitro rigorosa deve ser realizada com antecedência. Na simulação in vitro, os hidrogéis podem ser usados ​​como suporte mecânico para o crescimento e diferenciação celular. Ao contrário da maioria dos substratos 2D de cultura celular in vitro (placas de Petri, placas porosas), os hidrogéis fornecem uma experiência celular microambiental 3D, imitando melhor o ambiente biológico in vivo. Até agora, uma variedade de MHs tem sido usada como plataforma de cultura in vitro multifuncional para explorar os efeitos de diferentes condições (por exemplo, campo magnético e hipertermia) na função e morfologia celular. Gu et al. relataram um hidrogel de poliacrilamida magnético com interface de microarray de adesão celular, que pode efetivamente promover a formação de esferoides multicelulares. É considerado uma ferramenta predominante para estudar a regulação microambiental de problemas terapêuticos e fisiologia de células tumorais. Além disso, como um material polimérico mais semelhante ao tecido biológico, os hidrogéis podem ser usados ​​como andaimes para engenharia de tecidos para reparar ou substituir tecidos danificados. Como um dos três elementos-chave da engenharia de tecidos, é muito importante que os andaimes tenham excelentes propriedades mecânicas. Em particular, para materiais de reparo osteocondral, excelentes propriedades compressivas e antifadiga garantem que eles possam suportar estresse mecânico repetido sem serem danificados, de modo a continuar a exercer suas funções biológicas de forma constante. No entanto, ainda é um grande desafio desenvolver MHs que correspondam às propriedades mecânicas de tecidos normais para reparar defeitos osteocondrais in situ.

2.2 Adsorção

Como um material altamente absorvente e de alta retenção de água, os hidrogéis de rede 3D têm sido amplamente aplicados em muitos campos, como preservação de alimentos, resistência à seca em áreas áridas. Além disso, os hidrogéis têm uma ampla perspectiva de aplicação no tratamento de águas residuais em virtude de sua alta capacidade de adsorção. Metais pesados ​​(Pb, Cu, Cs, etc.), compostos orgânicos (pesticidas, etc.) e corantes são todos poluentes da água que causam problemas ambientais em todo o mundo. Esses poluentes não são biodegradáveis, são cancerígenos e altamente tóxicos e devem ser removidos das águas residuais antes do descarte. Comparados com os hidrogéis tradicionais, os MHs, como um nanomaterial 3D ecologicamente correto com alta resistência física, alta taxa de adsorção e renovabilidade, têm atraído cada vez mais atenção no tratamento de águas residuais. Conforme mostrado na Tabela 1, a combinação de aditivos magnéticos (como magnetita) e matriz de hidrogel pode adsorver simultaneamente contaminantes como íons de metais pesados ​​e corantes. Alguns MHs têm uma taxa de remoção de mais de 99,5%. Além disso, os MHs otimizados têm alta sensibilidade, alta seletividade, rápida adsorção e reutilização.

TABELA 1. Exemplos típicos de hidrogéis magnéticos aplicados com sucesso na remoção de metais pesados, compostos orgânicos, sais inorgânicos e corantes

O princípio de adsorção de MHs é mostrado na Figura 3A. Hidrogéis porosos contendo grupos funcionais ativos, como grupos carboxila, hidroxila e amino, podem atuar como adsorventes para remover contaminantes por meio de troca eletrostática, iônica ou complexação com contaminantes, como íons de metais pesados. Mais importante, a incorporação de MNPs pode promover a separação, coleta e reutilização de adsorventes de hidrogel, e também ter um efeito positivo na adsorção de MHs (Figura 3B-D ). Os principais resultados são os seguintes: (1) MNPs incorporados em MHs podem aumentar o grau de reticulação e a porosidade do sistema, fornecendo um canal para a entrada, saída e adsorção de algumas substâncias. (2) Quando a quantidade de MNPs está em uma determinada faixa, a quantidade de adsorção de MHs é positivamente correlacionada com a quantidade de MNPs. A razão é que com o aumento da adição de MNPs, a superfície do hidrogel se torna mais áspera, o que pode aumentar a área de superfície e a capacidade de adsorção dos MHs. No entanto, uma vez que a quantidade de MNPs excede um certo valor, a absortividade de saturação dos MHs diminuirá inesperadamente. Isso pode ser atribuído à coordenação excessiva dos grupos ativos no sistema de hidrogel com MNPs, resultando em uma diminuição no número de grupos ativos livres e ligação insuficiente aos poluentes.

O processo completo de adsorção de MHs é descrito na Figura 4. Primeiro, os MHs preparados foram adicionados à água residual tratada, e a adsorção completa foi garantida por agitação de ponta a ponta. Então, sob a assistência de ímãs, a separação magnética é realizada em hidrogel carregado de contaminantes. Dessa forma, água tratada e hidrogéis renováveis ​​são obtidos. A reutilização de MHs requer solução de regeneração para dessorver os contaminantes no hidrogel, e então separação magnética para obter materiais de adsorção reutilizáveis. A realização desse processo é atribuída à grande área de superfície, adsorção múltipla (ligação de hidrogênio, interação hidrofóbica, etc.), distribuição adequada do tamanho dos poros e paramagnetismo dos MHs. Portanto, os MHs podem ser considerados como um adsorvente de baixo custo, eficiente e reciclável, e têm grande atração e ampla aplicação no tratamento de águas residuais.

Como os métodos de separação magnética podem recuperar seletivamente as proteínas desejadas de fluidos biológicos, os materiais MHs têm sido extensivamente estudados na separação de proteínas. Para aplicações biomédicas, especialmente engenharia de tecidos, a tendência do hidrogel de adsorver proteínas em meios biológicos deve ser considerada uma característica importante. Foi demonstrado que nanopartículas de apatita magnética introduzidas em hidrogel de poli(álcool vinílico) (PVA)/alginato de sódio podem gerar resposta magnética e melhorar os hidrogéis. Quando pH = 4,5, a capacidade máxima de adsorção de nanoesferas para albumina de soro bovino foi a mais alta, atingindo 127,3 mg·g⁻¹ . Além das aplicações acima, a absorbabilidade dos MHs também pode ser usada para imobilização de enzimas, desidratadores, armazenamento de dados, transporte de umidade, e assim por diante.

2.3 Efeitos magnetocalóricos

Efeito magnetocalórico refere-se ao fenômeno em que a energia magnética é transferida para as partículas na forma de calor quando o ferromagneto ou paramagnetismo é colocado no campo magnético alternado (AMF) e a direção magnética é transformada aleatoriamente entre paralela e antiparalela. Este fenômeno pode ser usado para destruir células mórbidas em organismos e controlar a liberação de medicamentos. Como um agente magnetocalórico comum, as nanopartículas de óxido de ferro superparamagnético (SPIOs) obtiveram desenvolvimento considerável na ablação de tumores. No entanto, os SPIOs têm deficiências, como curto tempo de residência in vivo, pontualidade limitada e muitas injeções. Notavelmente, as partículas magnéticas foram incorporadas em hidrogéis que prolongarão muito o tempo de residência in vivo. Não apenas isso, a matriz de hidrogel com uma microestrutura de rede interna 3D, alto teor de água e biocompatibilidade, que são análogos aos do tecido natural, desempenha um papel fundamental na aplicação de MHs. Por um lado, a matriz de hidrogel fornece um microambiente para terapia magnetocalórica, evitando efetivamente danos causados ​​pelo calor aos tecidos normais, e fornece andaimes 3D ajustáveis ​​para adesão, migração e diferenciação celular. Por outro lado, os hidrogéis injetáveis ​​com poros ou microcanais são um dos melhores candidatos para administração local de medicamentos. O efeito magnetocalórico dos MHs pode ser projetado para sustentar e controlar a liberação de um ou mais medicamentos terapêuticos combinados. Estudos demonstraram que o acoplamento magnético anisotrópico dentro do gel é a principal razão para a termogênese dos MHs. Além disso, em comparação com os MHs desordenados, os MHs orientados automontados têm termogênese mais forte.

A aplicação prática do efeito magnetocalórico dos MHs é refletida principalmente na biomedicina, incluindo tratamento de tumores e reparo de tecidos. A cirurgia é atualmente um dos métodos mais comuns para tratamento de tumores sólidos. No entanto, infecção de feridas e recorrência pós-operatória são grandes desafios enfrentados pelo tratamento cirúrgico de tumores sólidos. Terapias neoadjuvantes e adjuvantes pós-operatórias desempenham um papel importante na melhoria do prognóstico dos pacientes. Os MHs foram aplicados para atingir tumores por aquecimento remoto com um campo magnético externo e liberação controlada de medicamentos anticâncer de hidrogéis para terapia do câncer. Comparada com a terapia fototérmica, a terapia magnetocalórica tem profundidade de penetração ilimitada no tecido e é eficaz para tumores profundos, como câncer de fígado e glioma. Além disso, um sistema de administração acionado por AMF permite a administração de medicamentos sob demanda com efeitos de quimioterapia anticâncer mais eficazes. No entanto, aumentar a eficácia da temperatura terapêutica de 42 °C sem resistência ao estresse térmico induzido tem sido um desafio. Portanto, Zhang et al. projetou uma nanoenzima de hidrogel magnético injetável (MHZ) utilizando a interação de inclusão entre α-ciclodextrina e nanopartículas PEGiladas. Empregar este hidrogel poderia melhorar o nível de estresse oxidativo do tumor gerando espécies reativas de oxigênio por meio de reação catalisada por nanozima com base na hipertermia (Figura 5). As nanopartículas magnéticas de Fe₃ O₄ desempenham um papel duplo de nanozimas e aquecimento magnético simultaneamente no sistema de hidrogel. Por um lado, o magneto-calor gerado após a injeção de MHZ no tecido tumoral promoveu nanozimas de Fe₃ O₄ a produzir mais ·OH. Por outro lado, ·OH danifica ainda mais a proteína de choque térmico protetora altamente expressa 70 na hipertermia, melhorando assim a eficácia da hipertermia. Como tal, este MHs exerce funções duplas de terapia catalítica e hipertermia para tratar tumores sinergicamente e superar a resistência das células tumorais ao estresse térmico induzido. Este sistema desenvolvido oferece uma plataforma universal para terapia sinérgica mais segura e precisa de tumores sólidos.

Na última década, a combinação de fisioterapia baseada em hipertermia e biomateriais demonstrou potencial significativo no reparo de tecidos. Experimentos com células in vitro provaram que a estimulação térmica suave pode efetivamente promover o reparo osteocondral. Mais experimentos in vivo ainda precisam ser estudados. Além disso, a hipertermia desempenha um papel importante na inibição da resposta inflamatória local, aliviando a dor e protegendo a função articular. Portanto, espera-se que os hidrogéis com efeito magnetotérmico tenham grandes perspectivas de aplicação no tratamento da artrite reumatoide e da osteoartrite.

Vale a pena mencionar que o efeito magnetocalórico superior dos MHs é propício para desenvolver hidrogel de descoloração, que pode fornecer uma nova plataforma para exibição de cores. Esta notável propriedade magnetocromática é atribuída ao efeito magnetocalórico superior da cadeia magnética 1D imobilizada em um hidrogel termossensível. Sob um AMF, o efeito magnetocalórico das cadeias magnéticas agregadas leva à transição hidrofílica-hidrofóbica do hidrogel, o que reduz a distância entre partículas das cadeias magnéticas 1D e resulta em um desvio para o azul do comprimento de onda de difração. Assim, os MHs também mostram o potencial de monitorar a hipertermia magnética com mudanças significativas em sua cor e aparência.

2.4 Imagem de ressonância magnética

A imagem não invasiva é uma ferramenta poderosa que pode fornecer feedback eficaz para o diagnóstico clínico. A imagem por RM se tornou um dos métodos de detecção mais poderosos no diagnóstico clínico contemporâneo devido às suas características como segurança, diversidade de sequência funcional, bom contraste de tecido mole e profundidade de penetração. No entanto, na aplicação prática, o tempo de relaxamento de diferentes tecidos ou tumores se sobrepõe, o que dificulta o diagnóstico. Portanto, o agente de contraste começou a ser estudado para aumentar o contraste do sinal e melhorar a resolução da imagem. Devido à sua biocompatibilidade e superparamagnetismo, os agentes de contraste superparamagnéticos à base de Fe ₃ O ₄ são amplamente utilizados na detecção de câncer, monitoramento de administração de medicamentos e rotulagem de implante de stent. Significativamente, a incorporação de partículas magnéticas com imagem por RM no sistema de hidrogel dotará os géis de uma boa capacidade de imagem. Esta imagem não invasiva de materiais pode fornecer feedback eficaz para a degradação em tempo real de biomateriais e a remodelação de novos tecidos in vivo. Além disso, os métodos de monitoramento não invasivos ajudam a reduzir o número de sujeitos experimentais. A razão é que os dados experimentais podem ser obtidos repetidamente para evitar sacrifício desnecessário na análise histológica em diferentes pontos de tempo. Além disso, a observação contínua não invasiva fornecerá informações mais eficazes, reduzirá as diferenças individuais e contribuirá para a transformação clínica da engenharia de tecidos.

Pela primeira vez, Chen desenvolveu um sistema de hidrogel natural funcional e visualizável marcado com óxido de ferro superparamagnético (USPIO) para monitoramento semiquantitativo do processo de degradação da cartilagem e elucidou a regeneração da cartilagem hialina por ressonância magnética multiparamétrica. Partículas de USPIO com diâmetro de ∼15,7 ± 2,0 nm e uma concentração menor que 25 µg Fe/mL não tiveram efeito na condrogênese e proliferação celular de células-tronco mesenquimais da medula óssea humana (hBMSCs). Neste experimento, o hidrogel de mistura de nanocristal de celulose (CNC)/fibroína de seda (SF) foi selecionado como andaime para engenharia de tecidos para promover a regeneração da cartilagem. Ele tem uma taxa de degradação moderada para coincidir com a regeneração da cartilagem, o que é essencial para manter a integridade estrutural e as propriedades mecânicas da articulação. Conforme mostrado na Figura 6A, o hidrogel CNC/SF rotulado com USPIO tem uma estrutura de rede interconectada e porosidade uniforme. A coloração azul da Prússia demonstrou que o USPIO foi distribuído uniformemente na matriz do hidrogel, e o material não apresentou citotoxicidade óbvia. Este hidrogel biocompatível com tamanhos de poros variando de 70 a 250 µm é eficaz na promoção da formação de cartilagem. Em seguida, a caracterização por ressonância magnética do hidrogel composto foi realizada com sequência de imagem ponderada em T2 (T2WI), indicando que o contraste do sinal do hidrogel preparado aumentou com o conteúdo de USPIO. A ressonância magnética in vivo demonstrou ainda que o hidrogel rotulado com USPIO tinha contraste de ressonância magnética suficiente para monitorar o processo de degradação (Figura 6D). Portanto, este sistema pode fornecer insights significativos para monitoramento não invasivo e eficácia terapêutica de hidrogéis implantados na engenharia de tecidos.

2.5 Resposta inteligente

O hidrogel inteligente é um tipo de material que pode perceber pequenos estímulos físicos/químicos (como temperatura, luz, magnetismo, pH) e fazer comportamentos de resposta significativos. Devido a essa inteligência, o hidrogel tem uma perspectiva de aplicação fascinante em engenharia de tecidos, liberação controlada por fármacos e atuadores suaves. Especialmente, como um estímulo externo de materiais responsivos a estímulos, o campo magnético tem as vantagens de ação instantânea, controle sem contato e fácil integração em dispositivos eletrônicos. Portanto, a pesquisa e o desenvolvimento de MHs inteligentes têm sido muito ativos nos últimos anos.

Nas últimas décadas, a engenharia de tecidos tem sido aplicada com sucesso ao reparo de vários tecidos (retinas, ligamentos, gorduras, vasos sanguíneos, etc.). Com o potencial do hidrogel para construir microambientes, os andaimes baseados em MHs multifuncionais têm atraído muita atenção devido à sua inteligência. Por um lado, sob a orientação do campo magnético, os MHs podem se mover direcionalmente ou ser induzidos em microestruturas específicas semelhantes a tecidos, fornecendo um ambiente de crescimento adequado para a reconstrução do tecido. Schmidt propôs uma nova tecnologia de modelagem magnética que pode induzir microestruturas tubulares 3D altamente alinhadas em andaimes de hidrogel derivados naturalmente. O andaime foi construído adicionando partículas de alginato magnético solúvel (MAM) contendo nano-óxido de ferro à solução precursora do hidrogel. O diâmetro do MAM é de 100 nm∼20 µm, e uma concentração de 5 mg mL ^-1 de MAM é o limite superior que permite o comprimento ideal da cadeia na escala milimétrica. Sob um campo magnético externo, o gel forma uma estrutura colunar alinhada (Figura 7A). A remoção do MAM resulta em andaimes com microarquiteturas tubulares alinhadas que podem facilitar a remodelação celular em várias aplicações. Além disso, os hidrogéis com efeitos eletromagnéticos podem realizar as funções acima, enquanto constroem um microambiente elétrico sob estimulação elétrica externa para simular o tecido direcional, guiar a proliferação celular e a regeneração do tecido. Por outro lado, os andaimes magnéticos podem controlar o comportamento biológico das células por meio da resposta magnética entre MNPs e o campo magnético; promovendo assim a revascularização, a regeneração da cartilagem/osso, a neurorregulação, e o reparo de feridas. Carlo et al. descreveram um hidrogel hialurônico magnético 3D que fornece neuromodulação não invasiva por estimulação magnética-mecânica dos neurônios do gânglio da raiz dorsal primária (DRG) (Figura 7B). O canal PIEZO2 mecanossensível é ativado por partículas magnéticas incorporadas no sistema por meio do estiramento da membrana. O canal TRPV4 mecanossensível é ativado pela deformação induzida magneticamente do hidrogel de HA. Sob estimulação magneto-mecânica aguda, o influxo de cálcio nos neurônios DRG é induzido por meio dos canais TRPV4 e piezo2, evitando a etapa de transfecção do canal iônico exógeno. Sob estimulação magneto-mecânica crônica, é capaz de reduzir a expressão do canal piezo2, desempenhando um papel na modulação da dor crônica. Esta estratégia geral oferece uma maneira de atingir modulação magnética remota de diferentes tipos de células excitáveis ​​por meio de biomateriais magnéticos 3D.

Outra aplicação importante de material macio inteligente é o robô macio. O advento dos robôs macios fez grandes avanços na robótica, dispositivos vestíveis e outras áreas usando sistemas de software completos que podem interagir com segurança com qualquer superfície aleatória, ao mesmo tempo em que fornecem excelente flexibilidade mecânica. O desenvolvimento mais recente em robótica macia se beneficiou dos avanços em atuadores e sensores macios que permitem que os robôs trabalhem mecanicamente sem impedimentos; expandindo assim a gama de aplicações robóticas. Atuador macio geralmente se refere a um corpo macio que pode se adaptar de forma confiável a qualquer superfície e causar vários movimentos do robô. Até agora, muitas tentativas foram feitas para fabricar atuadores macios sensíveis a estímulos externos. Especialmente, espera-se que MHs com flexibilidade e sensibilidade a campos magnéticos externos formem um novo foco de pesquisa na próxima era de robôs macios. Além disso, aproveitando as invasões mínimas e a capacidade de acionamento para usar campos magnéticos de microrrobôs magnéticos, medicamentos terapêuticos podem ser administrados em áreas-alvo. Este método de liberação controlada pode reduzir significativamente a dosagem e minimizar os efeitos colaterais em células normais. Sukho Park apresentou um novo atuador de hidrogel (Figura 8), que pode fornecer medicamentos anticâncer para alvos de câncer por meio de um sistema integrado personalizado de infravermelho próximo (NIR) e atuação eletromagnética (EMA), e então recuperar MNPs problemáticos. Primeiro, o microrrobô atinge o alvo de lesão predeterminado por meio do campo magnético de EMA. Em seguida, após a irradiação NIR, a matriz de hidrogel foi decomposta, partículas de medicamento e MNPs foram deixadas no tecido alvo. Finalmente, com a assistência do campo magnético de EMA, os MNPs desmontados foram recuperados da região alvo, e os medicamentos anticâncer restantes são continuamente liberados para gerar efeitos terapêuticos. Este atuador de hidrogel pode compensar as desvantagens inerentes dos MNPs (toxicidade) pela recuperação de MNPs, mantendo assim as vantagens do acionamento eletromagnético (características do alvo e administração de medicamentos). No futuro, desenvolver um robô de hidrogel prático para administração de medicamentos é um tópico atraente.

2.6 Biocompatibilidade

Biocompatibilidade refere-se ao grau de compatibilidade dos materiais com o corpo humano após a implantação, ou seja, se eles causarão efeitos tóxicos nos tecidos humanos. Inclui principalmente compatibilidade sanguínea e histocompatibilidade. A compatibilidade sanguínea refere-se à capacidade dos materiais de interagir diretamente com o sangue sem causar coagulação, trombose, danos à composição e função do sangue. O hidrogel em contato direto com o sangue requer boa compatibilidade sanguínea, como curativo hemostático.  Histocompatibilidade é a afinidade entre materiais e tecidos sem serem erodidos pelos tecidos quando entram em contato com os órgãos. A engenharia de tecidos e a pesquisa em medicina regenerativa colocam mais ênfase na histocompatibilidade e citocompatibilidade dos hidrogéis. Geralmente, uma avaliação rigorosa da biocompatibilidade é necessária primeiro para garantir a segurança clínica dos biomateriais. Atualmente, a avaliação da biocompatibilidade dos hidrogéis é principalmente dos seguintes aspectos: citotoxicidade, teste de hemólise, toxicidade sistêmica aguda, teste de toxicidade subaguda, avaliação do teste de implante e assim por diante.

Nos últimos anos, os MHs encontram aplicações generalizadas em campos biomédicos devido à sua estrutura semelhante à matriz extracelular nativa, ambiente hidratado, propriedades ajustáveis ​​(mecânicas, biocompatibilidade) e características únicas de resposta ativa. Fibrina, quitosana, ácido hialurônico, colágeno e outros biomateriais naturais são as matérias-primas preferidas para preparar a matriz de hidrogel de MHs médicos. A razão é que eles têm excelente biocompatibilidade, baixa toxicidade, degradação enzimática e produtos de degradação não são fáceis de desencadear a resposta imune. Alguns compostos são decompostos em pequenas moléculas (água, dióxido de carbono, etc.) que podem ser metabolizadas pelo corpo humano, como o ácido poliglicólico. Portanto, esses compostos também podem ser amplamente utilizados na síntese de MHs biocompatíveis. Além disso, a concentração de MNPs na maioria dos MHs é geralmente menor que 1% em peso, mas tem um efeito positivo nas células. Huang propôs que a existência de nanopartículas magnéticas de Fe₃ O₄ pode promover o crescimento de células-tronco e acelerar o processo do ciclo celular. Quando os MNPs são incorporados ao andaime, seu efeito de campo magnético pode afetar os canais iônicos na membrana celular e iniciar mudanças na estrutura do citoesqueleto. No entanto, as questões de biossegurança relacionadas aos MNPs são o impacto dos MNPs liberados pela degradação de MHs implantados. Em geral, os MNPs (1∼20 nm de diâmetro) selecionados para preparar MHs podem ser absorvidos pela interação com proteínas e células. Eles podem então ser distribuídos para diferentes órgãos, onde podem permanecer na mesma nanoestrutura ou ser metabolizados.

Liu e seus colegas criaram um hidrogel magnético (MagGel) contendo colágeno tipo II, ácido hialurônico e polietilenoglicol para fornecer uma plataforma biomimética, bioativa e biodegradável para engenharia de tecidos de cartilagem. Em experimentos com células, o MagGel tem a maior densidade média de adesão celular, indicando sua excelente citocompatibilidade. Isso é atribuído ao efeito sinérgico da matriz de hidrogel e nanopartículas magnéticas para melhorar a citocompatibilidade, incluindo adesão e crescimento. Primeiro, o hidrogel imita a matriz extracelular, fornecendo um ambiente favorável para as células. Segundo, a interação entre nanopartículas magnéticas e BMSCs pode promover adesão e crescimento celular. Além disso, observou-se que BMSCs fagocitam nanopartículas magnéticas em cultura de células sem qualquer efeito na adesão ou morfologia celular (Figura 9). Os autores sugerem que as nanopartículas ingeridas podem eventualmente ser decompostas por lisossomos e excretadas por exocitose.

3 PROCESSAMENTO DE FABRICAÇÃO DE MHs

MHs são geralmente compostos de matriz de polímero e componentes magnéticos embutidos na matriz (como γ-Fe₂ O₃, Fe₃ O₄ ). Até agora, vários métodos foram desenvolvidos para preparar MHs, incluindo método de mistura, método de precipitação in-situ e método de enxerto.

O método de mistura refere-se à simples mistura dos MNPs pré-preparados com a solução precursora de hidrogel, de modo que os MNPs sejam cobertos em hidrogéis (Figura 10A). Este é o método mais simples e comum para fabricar MHs. No entanto, o hidrogel obtido pelo método de mistura simples geralmente tem os defeitos de distribuição desigual de partículas magnéticas em colóides. Isso pode resultar em propriedades instáveis ​​(mecânicas, magnetocalóricas, imagens de RM) dos MHs preparados.

No método de precipitação in situ, a rede de hidrogel funciona como um reator químico, dentro do qual íons metálicos reagem com agentes precipitantes (NaOH, NH₃· H₂ O, etc.) para gerar MNPs (Figura 10B). Por exemplo, Ye e Shen prepararam novas esferas magnéticas de hidrogel de quitosana/álcool polivinílico (MCPHBs) pelo método de congelamento e descongelamento combinado com o método de precipitação in situ. Primeiro, a solução de PVA preparada foi misturada com solução de CS e, em seguida, soluções de Fe³⁺ e Fe²⁺ foram adicionadas. Em seguida, a solução misturada foi adicionada ao béquer contendo hidróxido de amônio para formar MNPs. Finalmente, esferas de MHs foram obtidas por congelamento e descongelamento repetidos. No entanto, a preparação de MHs por precipitação in situ é frequentemente limitada pela matriz de hidrogel resistente a álcalis.

Aparentemente, tanto para o método de mistura quanto para a precipitação in situ, não há interações de ligação entre MNPs e redes de hidrogel. Portanto, a estabilidade de MNPs dispersos em hidrogéis não pode ser garantida. O método generalizado de enxerto sobre, incluindo a modificação ou alteração da estrutura e propriedades de MNPs, pode conectar MNPs e sistemas de hidrogel por meio de ligações covalentes ou de coordenação (Figura 10C). Este acoplamento direto permite que MNPs sejam incorporados de forma estável e uniforme no hidrogel. Recentemente, nosso grupo fabricou um hidrogel de rede dupla de poliolefina-quitosana (AAD-CS-Fe) composto de nano _– Fe3O4 magnético pelo método de enxerto sobre. Uma grande quantidade de íons Fe é exposta na superfície de nano-Fe3O4 _pré -gravado por HCl , que pode ser reticulado com os grupos ativos (carboxila e hidroxila) no sistema de hidrogel. Desta forma, é possível obter um hidrogel magnético AAD-CS-Fe com estrutura uniforme e propriedades estáveis.

4 COMENTÁRIOS DE CONCLUSÃO

Os MHs são compostos de componentes magnéticos (como γ-Fe₂ O₃ ) e matriz de hidrogel. A incorporação de MNPs pode melhorar os desempenhos iniciais (propriedades mecânicas, adsorção, etc.) do hidrogel, ao mesmo tempo em que fornece propriedades magnéticas adicionais (magnetocalóricas, imagens de RM e resposta inteligente, etc.). Nos últimos anos, os MHs atraíram a atenção mundial como uma potencial plataforma inteligente multifuncional. Este artigo se concentra em seis funções principais dos MHs, incluindo propriedades mecânicas, adsorção, efeitos magnetocalóricos, imagens de RM, resposta inteligente e biocompatibilidade. As estratégias de design de várias funções, bem como suas perspectivas de aplicação em biomedicina, atuadores suaves, proteção ambiental, catálise química e engenharia nos últimos 5 anos são revisadas. Além disso, o processamento clássico de fabricação de MHs foi introduzido.

Para promover ainda mais o desenvolvimento e a aplicação prática dos MHs, seus focos de pesquisa futuros incluem os seguintes aspectos:

1. Atualmente, o componente magnético em MHs está principalmente confinado a nanopartículas contendo ferro. Exploração adicional de outros MNPs para melhorar a termoterapia, contraste de MRI e resposta inteligente é de grande importância para promover a aplicação prática de MHs multifuncionais.
2. Os MHs têm importantes perspectivas de aplicação em campos biomédicos, principalmente incluindo engenharia de tecidos, devido às suas vantagens inigualáveis, como terapia magnetocalórica in situ, acionamento magnetocalórico e imagens de RM. No entanto, ainda há muito trabalho a ser feito sobre o destino de longo prazo da implantação de MHs para realmente atingir a aplicação clínica, como avaliação do metabolismo e da biodegradabilidade.
3. O desenvolvimento de MHs no futuro depende em grande parte da síntese de novos hidrogéis multifuncionais. Combinando a estimulação magnética com outros estímulos, como luz, eletricidade, temperatura, pH, e redox, os MHs se tornarão mais inteligentes e versáteis.

Nano Select - 2021 - Gang - Multi‐functional magnetic hydrogel Design strategies and applications

 

Fonte: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/nano.202100139