INTRODUÇÃO
Fundamento: O adenocarcinoma pancreático está associado a um prognóstico muito ruim, com uma sobrevida de 5 anos em torno de 7,2%. A vitamina D tem sido avaliada há muito tempo quanto ao benefício como agente protetor e tratamento para malignidades. Embora a incidência e os resultados do câncer tenham sido associados aos níveis de vitamina D, não há evidências claras de que a suplementação de vitamina D melhore o resultado do câncer pancreático até o momento.
Apresentação do caso: Apresentamos um paciente que tomou doses supraterapêuticas de vitamina D 50.000 U diariamente, de forma errônea, atingindo níveis séricos de 25(OH)D superiores a 150 ng/mL, sem efeitos colaterais apreciáveis.
Conclusão: Sua doença permaneceu estável por 8 meses sem tratamento convencional, embora não esteja claro se isso estava relacionado à suplementação de vitamina D.
CONTEXTO
O câncer de pâncreas é a terceira causa mais comum de morte por câncer nos Estados Unidos, com mais de 40.000 mortes por ano. A sobrevida em 5 anos para todos os estágios do adenocarcinoma pancreático é de aproximadamente 7,2%. As razões para resultados insatisfatórios incluem estado avançado no momento do diagnóstico, localização que dificulta a ressecção e baixa sensibilidade à quimioterapia. Por esta razão, novas abordagens são necessárias para melhorar os resultados.
A vitamina D tem sido avaliada há muito tempo quanto ao benefício como agente protetor e tratamento para malignidades. Giovannucci et al. demonstraram uma diferença estatisticamente significativa na incidência de câncer entre aqueles no decil inferior dos níveis previstos de 25(OH)D e aqueles no decil superior. Os resultados no câncer colorretal são mais favoráveis para aqueles com níveis mais altos de 25(OH)D. Embora os dados de correlação tenham sido promissores, o tratamento com vitamina D mostrou resultados inconsistentes. O aumento da ingestão parece diminuir o risco de câncer de cólon, mas não demonstrou melhorar os resultados em outras doenças malignas.
A vitamina D afeta o crescimento e a diferenciação das células cancerígenas. Em modelos pré-clínicos de câncer de pâncreas, a administração de análogos de 1,25(OH)2D causa apoptose, tem efeitos antiproliferativos e inibe a angiogênese. O receptor da vitamina D (VDR) está envolvido em várias vias metabólicas, principalmente no metabolismo mineral, na resposta imune e na malignidade. O receptor é o mediador das ações fisiológicas das formas ativas da vitamina D. A ativação do VDR antagoniza a atividade do TGFBeta, um promotor da fibrogênese, corrigindo respostas pró-inflamatórias desadaptativas que estimulam a oncogênese.
VDRs são onipresentes dentro das células estreladas no estroma do adenocarcinoma ductal pancreático. Albrechtsson et al. encontraram um aumento de mais de três vezes nas linhas celulares de câncer humano do que o pâncreas normal. O estroma, constituído por células fibroblásticas, células imunes, vasos sanguíneos e proteínas matricelulares, desempenha um papel crucial na promoção e manutenção do crescimento tumoral. Essas tarefas são realizadas por meio de estimulação parácrina. Além disso, o estroma facilita a resistência à quimioterapia ao formar um bloqueio físico à penetração. Em seu estado ativo, as células estreladas são pró-inflamatórias. No entanto, em um estado quiescente, eles estão produzindo matriz extracelular em níveis baixos. Em modelos murinos, a ativação do VDR reduz a fibrose e a inflamação. Além disso, a sinalização VDR suprime a sinalização parácrina por meio de citocinas inflamatórias e fatores de crescimento. Sherman et al. trataram camundongos com adenocarcinoma ductal pancreático (PDA) com altas doses de calcipotriol, um análogo da vitamina D. Eles descobriram que a maioria dos camundongos tratados com calcipotriol sofreu alterações fenotípicas sugestivas de um estado mais quiescente (isto é, formação de gotículas lipídicas). Sherman et al. demonstraram que o VDR é um regulador transcricional das células estreladas do estroma da PCA. Além disso, os camundongos tratados tinham uma ampla variedade de expressão gênica, com diminuição da expressão de muitos genes com papel na metástase, como CKD1, BIRK5 e CCND1. A base para uma ligação entre VDR e câncer foi reforçada por um estudo de associação do genoma que descobriu que um único SNP no gene que codifica o VDR resultou em sobrevida global superior em pacientes com adenocarcinoma pancreático.
APRESENTAÇÃO DO CASO
A paciente AN é uma mulher de 83 anos que vivia no Irã em janeiro de 2015 quando se apresentou em um hospital local com icterícia indolor e urina escura. Uma tomografia computadorizada mostrou uma massa na cabeça do pâncreas comprimindo o ducto biliar comum. Para paliação da hiperbilirrubinemia, um stent paliativo foi colocado no ducto biliar comum. Um aspirado com agulha fina obtido por ultrassonografia endoscópica (EUS) revelou um adenocarcinoma pouco diferenciado. Uma tomografia computadorizada de acompanhamento realizada em 13 de fevereiro de 2015 revelou uma massa na cabeça do pâncreas de 3,6 × 2,7 cm que confinava com a artéria mesentérica superior e um de seus ramos proximais. Havia linfonodos peripancreáticos e retroperitoneais suspeitos e nenhuma evidência de doença distante. No início de março, ela começou a tomar 50.000 U de vitamina D3 (colecalciferol) diariamente, encomendados diretamente da Internet e não sob a direção de um profissional de saúde. Repetir EUS e biópsia em 3 de março de 2015 confirmou novamente adenocarcinoma com características papilares. Ela foi encaminhada para um oncologista e cirurgião para avaliação. Uma TC de fase tripla foi realizada em 16 de março de 2015, que mostrou uma massa estável sem qualquer evidência de envolvimento do eixo celíaco ou da artéria mesentérica superior. Quimioterapia inicial foi recomendada, com consideração de cirurgia no futuro.
Ela recebeu paclitaxel ligado a nanopartículas de gemcitabina/proteína em março. No dia 10 do ciclo 1, ela desenvolveu febre neutropênica complicada por fibrilação atrial com resposta ventricular rápida. Ela foi intubada por um breve período, que então recuperou seu estado funcional basal. Ela recebeu alta em 19 de abril. Com base em sua fragilidade, ela foi considerada uma fraca candidata à cirurgia e a quimioterapia não foi retomada.
Ela foi encaminhada para oncologia de radiação para consideração de radioterapia estereotáxica corporal, mas ela decidiu primeiro buscar terapias alternativas. Ela visitou uma clínica de cuidados alternativos em abril e começou a tomar quelodio, curcumina, mistura de cogumelos comunitários, viscosina e naltrexona. Ela também continuou a tomar sua dose diária de 50.000 U de vitamina D3. Embora ela fosse um tanto inconsistente em seguir seu regime prescrito pela clínica de terapia alternativa, ela consistentemente tomou a mesma dose de vitamina D3 de abril até o momento da escrita.
Ela foi atendida pela primeira vez no Instituto do Câncer Inova Schar em setembro de 2015. Em 4 de setembro de 2015, a tomografia computadorizada revelou que a massa da cabeça do pâncreas era de 3,1 × 3,0 cm, ligeiramente menor do que anteriormente com um leve aumento na dilatação do ducto pancreático. Em nossa primeira visita em 5 de setembro de 2015, não obtivemos um histórico completo de suplementação, mas verificamos um nível de vitamina D, 25 OH, que surpreendentemente estava elevado acima do valor normal de > 150 ng/mL. Seu nível de cálcio era de 9,7, que era de 7,7 em março de 2015, antes de iniciar a suplementação. Em outubro, 8 meses após sua única dose de quimioterapia, ela fez uma tomografia computadorizada que mostrou estabilidade contínua da doença (Fig. 1). Em 4 de dezembro de 2015, ela estava estável, sem evidência de progressão da doença por CT e CA 19-9. Ela foi internada no hospital Fairfax em outubro de 2015 por diverticulite com formação de abscesso que foi tratada com ressecção. Atualmente ela descreve sentir-se muito bem sem dificuldade para realizar suas atividades de vida diária.
DISCUSSÃO
Vários estudos clínicos estão em andamento investigando o uso de “altas doses” de vitamina D. Até onde sabemos, nenhum estudo está investigando uma dose de suplemento que se aproxime do nível tomado pelo sujeito deste relato de caso. Por exemplo, NCT01150877, um estudo desenvolvido para aumentar agressivamente os níveis séricos de 25(OH)D de pacientes com câncer colorretal, visa um nível sérico de (OH)D de 80 a 100 ng/mL. A dose tomada pelo paciente AN atingiu um nível sérico de (OH)D >150 ng/mL. Esta dose, iniciada por um mal-entendido da dose apropriada, foi muito bem tolerada sem efeitos colaterais aparentes.
No estudo MPACT de fase III, o braço de gencitabina/paclitaxel com nanopartículas ligadas a proteínas teve uma sobrevida livre de progressão (PFS) mediana de 5,5 meses. O paciente AN teve uma PFS de 8 meses, apesar de nem mesmo ter completado um ciclo de quimioterapia combinada. Não se pode concluir que sua dose de vitamina D esteja de alguma forma relacionada a esse resultado. Há apenas uma tomografia computadorizada antes do início da vitamina D, e não há como saber qual seria o ritmo da doença na ausência da suplementação de vitamina D. Além disso, ela estava tomando vários outros suplementos, como cogumelos shitake, embora de forma inconsistente e por um período menor, que também visavam o tratamento de sua malignidade.
No entanto, dado o mau prognóstico do câncer pancreático e as opções limitadas de tratamento para os pacientes, este caso deve estimular uma investigação mais aprofundada. A dose diária de 50.000 U de vitamina D3 foi bem tolerada em nosso paciente por mais de 10 meses no momento em que escrevo. Deve-se considerar um ensaio clínico que avalie uma dose semelhante. Os correlativos podem incluir uma avaliação de alterações na expressão gênica, bem como alterações fenotípicas no estroma.
PONTOS DE APRENDIZAGEM
- Embora os dados epidemiológicos sugiram uma correlação entre os níveis de vitamina D e a incidência de câncer, não há evidência de um impacto positivo da suplementação de vitamina D no resultado do câncer pancreático.
- A vitamina D afeta o estroma em modelos murinos de câncer pancreático, resultando em um fenótipo mais quiescente.
- O paciente do relato de caso tolerou uma dose de 50.000 U de vitamina D3 durante um período de aproximadamente 10 meses.
- A vitamina D em altas doses deve ser investigada como um novo agente terapêutico para o adenocarcinoma pancreático.
DECLARAÇÃO DE DIVULGAÇÃO DO AUTOR
Não existem interesses financeiros concorrentes.
ABREVIATURAS USADAS
PDA – Adenocarcinoma ductal pancreático
PFS – Sobrevida livre de progressão
SNP – Polimorfismo de nucleotídeo único
VDR – Receptor de vitamina D