O aprendizado de máquina revela uma nova descoberta preocupante.
O estudo é liderado por Bornali Bhattacharjee da Escola de Medicina da Universidade de Yale, em colaboração com vários departamentos, incluindo Imunobiologia, Bioestatística e o Centro de Pesquisa e Avaliação de Resultados da Universidade de Yale, juntamente com colaboradores externos do Monte Sinai e outras instituições. Os coautores seniores incluem Leying Guan, Harlan Krumholz e Akiko Iwasaki, todos afiliados à Yale. Observe que Krumholz e Iwasaki têm sido líderes em aprofundar questões de COVID Longa e Vacinação Longa.
O estudo investiga se indivíduos que apresentam sintomas crônicos após a vacinação contra a COVID-19 — chamados de síndrome pós-vacinação (PVS) — exibem assinaturas imunológicas e antigênicas distintas. Os autores levantam a hipótese de que a antigenemia persistente, a desregulação imunológica e a reativação viral (por exemplo, vírus Epstein-Barr) contribuem para a fisiopatologia da PVS.
Desenho e métodos do estudo
Este estudo de caso-controle transversal e descentralizado incluiu 42 indivíduos com PVS e 22 controles saudáveis vacinados, recrutados do estudo Yale LISTEN. Os participantes foram avaliados quanto às populações de células imunes, respostas de citocinas, níveis de anticorpos, marcadores de reativação viral, autoanticorpos e proteína spike circulante do SARS-CoV-2.
Principais metodologias:
- Citometria de fluxo para avaliar fenótipos de células imunes.
- Ensaio imunoenzimático (ELISA) para anticorpos específicos para SARS-CoV-2 e marcadores de reativação do vírus Epstein-Barr (EBV).
- Imunoensaio SPEAR para detecção de proteína spike circulante.
- Análise de repertório de epítopos sorológicos (SERA) para analisar perfis de autoanticorpos.
- Aprendizado de máquina (regressão LASSO, WGCNA) para identificar assinaturas imunológicas preditivas de PVS.
O estudo controlou possíveis fatores de confusão estratificando os participantes com base no histórico de infecção por SARS-CoV-2 e ajustando o status de vacinação.
Resultados e dados principais
O estudo identificou várias alterações imunológicas importantes em participantes do PVS. Imunofenótipos alterados de células T foram observados, com células T CD4+ de memória e efetoras reduzidas, incluindo subconjuntos Th1 e Th2, juntamente com um aumento significativo em células T CD8+ TNFα+, indicando respostas inflamatórias aumentadas. Títulos de IgG anti-spike mais baixos também foram observados, correlacionando-se com menos doses de vacina recebidas, e em participantes do PVS sem infecção (PVS-I), esses níveis diminuíram significativamente ao longo do tempo após a vacinação.
Além disso, um subconjunto de pacientes com PVS exibiu evidências sorológicas de reativação recente do vírus Epstein-Barr (EBV), marcada por anticorpos anti-gp42 e anti-gp350 elevados, com reatividade aumentada de gp42 associada a frequências mais altas de células T CD8+ TNFα+, sugerindo potencial desregulação imunológica. A proteína spike circulante persistente do SARS-CoV-2 foi detectada em alguns participantes do PVS até 709 dias após a vacinação usando o imunoensaio SPEAR, em paralelo com as descobertas em estudos longos de COVID, onde a antigenemia persistente foi associada a sintomas prolongados.
O perfil de autoanticorpos revelou anticorpos IgM anti-nucleossomo e IgA anti-AQP4 elevados em participantes de PVS, sugerindo possível autoimunidade, enquanto os controles exibiram maior reatividade de IgG de histona H1, um marcador autoimune não ligado a PVS. Finalmente, um modelo de aprendizado de máquina identificou características imunológicas importantes preditivas de PVS, incluindo aumento de células T TNFα+ CD8+, níveis elevados de MMP1, células T CD4 IL-4+ e IL-6+ mais baixas e neuropeptídeos diminuídos (ocitocina, neurotensina e β-endorfina), alcançando 78,1% de precisão na distinção de PVS de controles.
Implicações potenciais
Pesquisas emergentes sobre síndromes pós-vacinação persistentes (PVS) estão levantando preocupações críticas sobre respostas imunológicas de longo prazo em um subconjunto de indivíduos. Uma das descobertas mais marcantes é a presença de proteína spike circulante meses a anos após a vacinação, sugerindo que, em alguns casos, os antígenos derivados da vacina não são eliminados de forma eficiente. Essa antigenemia persistente pode estar causando inflamação crônica e ativação imunológica prolongada, espelhando mecanismos observados na COVID longa.
Para agravar esse problema, foram identificadas evidências de reativação do vírus Epstein-Barr (EBV) em pacientes com PVS, uma descoberta preocupante, dado o papel bem documentado do EBV em doenças autoimunes, como esclerose múltipla e lúpus eritematoso sistêmico. Níveis elevados de autoanticorpos sugerem ainda que a imunidade desregulada pós-vacinação pode desencadear ou exacerbar respostas autoimunes, levantando preocupações significativas sobre implicações de saúde a longo prazo. Além disso, o aumento da ativação de células T CD8 TNFα+ aponta para um estado inflamatório contínuo que pode estar por trás da fadiga sistêmica, sintomas neurológicos e disfunção imunológica relatados por pacientes com PVS — uma assinatura imunológica que se assemelha muito à COVID longa. Embora as vacinas contra a COVID-19 tenham sido fundamentais no controle da pandemia, essas descobertas destacam a necessidade urgente de mais investigação sobre eventos adversos raros, mas persistentes, relacionados ao sistema imunológico.
No futuro, refinar estratégias de vacinação — como modificações de dose ou novos adjuvantes — pode ser essencial para mitigar a ativação imunológica prolongada em indivíduos suscetíveis, garantindo que a vacinação permaneça eficaz e segura para todas as populações.
Limitações
- Tamanho de amostra pequeno
- O estudo incluiu apenas 42 casos de PVS, limitando a capacidade de generalizar os resultados para populações mais amplas.
- Mais estudos com coortes maiores são necessários para validar essas descobertas.
- Possível viés de recall e seleção
- Os participantes relataram sintomas, o que pode introduzir viés de memória.
- O estudo recrutou seletivamente indivíduos com sintomas graves de PVS, possivelmente excluindo casos mais leves.
- Nenhuma relação causal direta estabelecida
- Embora o estudo identifique alterações imunológicas na PVS, ele não estabelece se elas são causadas diretamente pela vacinação ou outros fatores ambientais, nem foi elaborado para isso.
Conclusão
O estudo de Bhattacharjee et al. fornece evidências convincentes de desregulação imunológica em indivíduos com doenças crônicas pós-vacinação contra a COVID-19, incluindo populações alteradas de células T, reativação do EBV, produção de autoanticorpos e antigenemia de pico persistente. Embora as descobertas justifiquem uma investigação mais aprofundada, elas levantam questões importantes sobre os mecanismos subjacentes aos sintomas prolongados pós-vacinação. Pesquisas futuras devem se concentrar na validação desses biomarcadores, explorando intervenções terapêuticas e refinando estratégias de vacinas para minimizar respostas imunológicas adversas.
Você pode conferir o estudo completo abaixo:
2025