2.2. Vitamina D
A exposição a citocinas inflamatórias expressa a enzima 25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilase (CYP27B1), que converte a 25-hidroxivitamina D [25 (OH) D na forma ativa, 1,25-di-hidroxivitamina ou calcitriol (CT) (1,25 (OH)2D). Ao mesmo tempo, 1,25 (OH)2 D desenvolve as atividades antimicrobianas de macrófagos e monócitos recrutados para o sítio inflamatório. Além disso, 1,25 (OH)2 D suprime a expressão de receptores Toll-like em monócitos e inibe a produção de diferentes citocinas inflamatórias, como IL-2, IL-6 e IL-17. Além disso, vários estudos experimentais mostraram a modulação da função endotelial e da permeabilidade vascular pela vitamina D e seus metabólitos. A vitamina D e seus metabólitos exercem efeitos pleiotrópicos no endotélio vascular na inflamação local e sistêmica, proporcionando proteção ativa contra a disfunção vascular e dano tecidual. Isso é crucial na prevenção do desenvolvimento de SDRA induzida por COVID-19, representando a indicação de risco de vida mais comum para internação em UTI. Além disso, 1,25(OH)2D inibe a síntese de imunoglobulinas e, portanto, pode potencialmente interferir no sistema imunológico, e 1,25(OH)2D também regula a atividade das células B. Altos níveis de 1,25(OH)2D parecem atenuar a resposta imunoglobulina através de vários mecanismos. 1,25(OH)2D contribui para uma redução na produção de autoanticorpos controlando a atividade das células B e transformando células B em células plasmáticas.
2.3. Suplementação de Vitamina D
Vários estudos realizados antes da pandemia de SARS-CoV-2 mostraram que os pacientes que receberam suplementos de vitamina D apresentaram menor risco de infecções respiratórias agudas e menor duração dos sintomas. Pacientes com deficiência de vitamina D e indivíduos que não recebem doses em bolus podem se beneficiar mais. Além disso, a proteção tem sido associada à administração de doses diárias de 400 a 1.000 UI por até 12 meses.
Este estudo foi realizado para analisar e determinar a confiabilidade das evidências sobre a associação entre o efeito protetor da suplementação de vitamina D e o risco de morte e internação na UTI em pacientes com COVID-19.
Atualmente, alguns estudos avaliando os efeitos da suplementação na inflamação não mostram uma redução significativa nos níveis séricos de PCR em grupos de indivíduos com COVID-19 suplementados com vitamina D. Pelo contrário, uma metanálise anterior indicou que a suplementação diária de vitamina D (variando de 400 a 7143 UI por 8 a 48 semanas) diminui significativamente o nível de PCR circulante. A suplementação de vitamina D pode bloquear a via do fator nuclear kappa B (NF-κB), que, por sua vez, pode reduzir a inflamação sistêmica e a produção de PCR. Uma visão geral recente das revisões sistemáticas sugeriu os benefícios potenciais da suplementação de vitamina D que reduzem significativamente a PCR em pacientes com diabetes e COVID-19.
Outros estudos também descobriram que uma diminuição da relação CD4/CD8 está associada a baixos níveis de 25(OH)D e que a administração de 5.000 a 10.000 UI de vitamina D3 é atribuível a um aumento na relação CD4/CD8, refletindo regulação imune. O nível sérico de 25(OH)D ≤ 11,4 ng/mL está associado à estimulação de Th2 e à regulação negativa da polarização das células Th17 da imunidade adaptativa em pacientes com COVID-19. Nesse sentido, o ensaio de Torres e colegas mostrou que a administração de uma dose elevada de vitamina D igual a 10.000 UI/dia leva ao aumento de citocinas anti-inflamatórias, como a IL10, e a níveis mais elevados de células T CD4+, o que pode contribuir para diminuir o estado inflamatório nas formas graves de COVID-19. O ensaio conduzido pela Sabico também mostrou que a suplementação de 5.000 UI de vitamina D reduziu o tempo de recuperação e diminuiu os níveis de IL-6.
Da mesma forma, estão disponíveis resultados heterogêneos sobre a associação entre o status de vitamina D e a taxa de admissão e mortalidade na UTI relacionada à COVID-19. Um estudo recente analisou ensaios clínicos randomizados sobre suplementação de vitamina D e resultados de COVID-19, enquanto Hosseini et al. incluíram ensaios clínicos randomizados e estudos de intervenção não randomizados para sua análise. Os dados da primeira meta-análise delinearam os efeitos benéficos das intervenções de vitamina D na gravidade do COVID-19 e na positividade do RT-PCR. Ao mesmo tempo, Hosseini destacou os efeitos protetores proporcionados pela vitamina D, demonstrando menores taxas de internação em UTI e mortalidade.
No entanto, como demonstrado anteriormente, as meta-análises não podem ser um exercício puro de agrupamento de dados, e a TSA parece ser um instrumento valioso para tirar conclusões não tendenciosas. As metanálises são conduzidas para resumir os efeitos de uma intervenção, avaliar a força da evidência e estabelecer significância estatística em estudos com resultados conflitantes. No entanto, uma avaliação crítica aprofundada pode incluir possíveis vieses que podem produzir resultados falso-positivos. A grande importância de nossa análise é que, apesar da presença de ensaios clínicos randomizados com algumas preocupações sobre o risco de viés, as novas metanálises e TSAs encontraram uma associação significativa entre o papel protetor da suplementação de vitamina D e internação em UTI em pacientes com COVID 19. Ao mesmo tempo, TSAs sublinharam a necessidade de mais estudos para confirmar a associação significativa entre o efeito benéfico da suplementação de vitamina D e mortalidade.
O segundo ponto forte de nosso estudo reside no fato de que nos concentramos em ensaios clínicos randomizados que investigam intervenções de vitamina D no contexto do COVID-19, excluindo outras infecções respiratórias.
Em nossa opinião, pelo tamanho da amostra e pela precisão do efeito, propomos o protocolo de Nogues, que tem efeitos positivos sobre internação em terapia intensiva e mortalidade. Em pacientes hospitalizados com COVID-19, o protocolo a administrar consiste na administração de 21.620 UI no dia 1 e 10.810 UI nos dias 3, 7, 15 e 30.
Em relação à nossa análise, vale ressaltar que, embora tenha sido observada a presença de heterogeneidade estatística e um grande tamanho de efeito e apenas um pequeno número de estudos qualificados para a análise, as novas meta-análises realizadas e os TSAs, sobre intervenções de vitamina D e internação em UTI e risco de morte em pacientes internados com COVID-19, confirmam a presença de forte associação entre o efeito protetor proporcionado pela vitamina D contra internação em UTI. É importante que, para confirmar o efeito benéfico da vitamina D na mortalidade no contexto do COVID-19, sejam realizados estudos com tamanho de amostra consistente, e o período de investigação, a duração da intervenção da vitamina D e o tempo até as avaliações de acompanhamento deve ser longo o suficiente para atingir níveis séricos adequados de vitamina D.
3. Métodos
3.1. Critério de eleição
Foi realizada uma busca sistemática sobre a associação entre a suplementação de vitamina D e o efeito sobre o risco de morte e internação na UTI em pacientes com COVID-19. Os estudos foram incluídos se atendessem aos seguintes critérios: envolvendo participantes sem restrições de gênero ou etnia, testados para SARS-CoV-2 e com 18 anos ou mais e investigando qualquer tipo de suplementação de vitamina D em comparação com placebo, o padrão de atendimento, ou nenhum tratamento. Excluímos todos os outros tipos de estudos, estudos que administraram agentes adicionais ou agentes diferentes da vitamina D, estudos que não testaram a infecção por SARS-CoV-2 e estudos com avaliações ausentes de mortalidade e admissão na UTI.
3.2. Métodos de pesquisa
Em 20 de setembro de 2022, às 14h (GMT-5, Bethesta, MD, EUA), foi realizada uma pesquisa bibliográfica no MEDLINE, PubMed Central e Cochrane Library, usando as strings de pesquisa abaixo.
A estratégia de busca foi a seguinte: ((vitamina D OU vitamina D OU ergocalciferols OU ergocalciferols OU (ergocalciferols OU ergocalciferols OU ergocalciferol) OU (colecalciferol OU colecalciferol OU colecalciferols OU colecalciferol ) OU (calcitriol OU calcitriol OU calcitriols)) E (inflammation OU inflamatório OU inflamações OU inflamações OU (inflamatórias OU inflamatórias) OU TNF OU (interleucina OU interleucinas OU interleucinas OU interleucinas OU interleucinas) OU (citocina OU citocinas OU citocinas OU citocinas OU citocina OU citocinicos OU citocinas)) E (COVID OU SARS-CoV2) ) em Title Abstract Keyword—in Trials (variações de palavras foram procuradas).
3.3. Seleção de estudo
As citações recuperadas foram selecionadas independentemente por dois autores (MBR e SS). Uma vez identificados os estudos pertinentes, as publicações completas foram recuperadas e revisadas separadamente pelos dois investigadores, a fim de determinar sua adequação para inclusão final. Qualquer desacordo foi resolvido por discussão com um terceiro revisor (CS).
3.4. Extração, Codificação e Análise de Dados
Dois autores (RMB e SS) coletaram os dados de todos os artigos incluídos usando um formulário pré-testado, duplicaram individualmente e prepararam um fluxograma dos estudos excluídos e incluídos. CS e AC verificaram independentemente todo o processo.
3.5. Risco de viés e avaliação de qualidade
Dois autores (MBR e SS) avaliaram a qualidade dos ensaios clínicos randomizados incluídos usando ROB2 (versão 2 da ferramenta Cochrane de risco de viés para ensaios randomizados). O ROB2 é uma ferramenta recomendada incluída nas revisões Cochrane para a avaliação do risco de viés em ensaios randomizados. O ROB2 é estruturado em um conjunto fixo de domínios de viés, com foco em diferentes aspectos de um estudo, em particular, geração de sequência aleatória, ocultação de alocação, ocultação de participantes e pessoal, ocultação de avaliação de resultados, dados de resultados incompletos, relatórios seletivos, e outras fontes de viés. É feito um julgamento proposto sobre o risco de viés decorrente de cada domínio. O julgamento pode ser um risco de viés “baixo” ou “alto” ou pode expressar “algumas preocupações”.
3.6. Dosagem de Vitamina D
Os dados dos pacientes foram extraídos e tabulados de acordo com os resultados de cada tentativa.
3.7. Análise Metodológica e de Sensibilidade
3.7.1. Extração de dados e análise estatística
Os dados sobre os pacientes, métodos, desfechos e resultados foram extraídos usando um formulário de extração de dados. Metanálises cumulativas foram realizadas. Meta-análises foram realizadas com um modelo de efeitos fixos ou um modelo de efeitos aleatórios quando necessário. A heterogeneidade foi investigada por meio da estatística I 2, com significância de p < 0,05. Um modelo de efeitos aleatórios ou um modelo de efeitos fixos foi usado para realizar a meta-análise de acordo com a heterogeneidade. Um gráfico de floresta foi usado para resumir graficamente as evidências dos vários estudos. STATA versão 17.0 (StataCorp, College Station, TX, EUA) foi usado para realizar todas as análises. Além disso, realizamos análises sequenciais de ensaios.
3.7.2. Análise sequencial de teste
Para evitar o aumento do risco de erros aleatórios nas meta-análises cumulativas, realizamos análises sequenciais de ensaios (TSAs) porque a melhor evidência disponível pode não ser sinônimo de “evidência suficiente” ou “evidência forte”. O limite para um resultado estatisticamente significativo foi ajustado de acordo com a força da evidência e o número de testes de significância realizados de acordo com a “lei do logaritmo iterado”. Calculamos limites alfa para testar os resultados positivos e limites de futilidade para testar os resultados negativos. Os resultados falso-positivos são indicados por uma curva z dentro dos limites alfa calculados. Pelo contrário, resultados falso-negativos são indicados por uma curva z que não cruza os limites de futilidade computada. Em nosso estudo, os TSAs foram realizados por GN As análises foram realizadas usando o Trial Sequential Analysis Viewer (TSA Viewer) (Programa Computado; Versão 0.9.5.10 Beta. Copenhagen: Copenhagen Trial Unit, Center for Clinical Intervention Research, Rigs Hospitalet, 2016).
4. Conclusões
As evidências atuais apoiam os benefícios das intervenções com vitamina D em pacientes hospitalizados com COVID-19 devido ao efeito protetor fornecido pela vitamina D contra internação em UTI e mortalidade. Uma metanálise per se não permite afirmar se os resultados são verdadeiramente positivos ou falso-positivos. Além disso, a inclusão de estudos com grandes tamanhos de efeito e significativa heterogeneidade nos afasta da verdade. Por esta razão, um TSA é obrigatório para verificar a confiabilidade dos resultados da meta-análise. Em conclusão, os resultados positivos novamente destacados e agora validados pelos TSAs sugerem que uma associação indiscutível entre a suplementação de vitamina D e o efeito protetor na internação na UTI pode ser considerada uma evidência definitiva. Ao contrário, são necessários mais estudos para avaliar a utilização da vitamina D quanto ao risco de morte em pacientes internados com COVID-19.