VACINADOS DE COVID CORREM RISCO DE CONTRAIR HERPES ZOSTER – ESTUDO CIENTÍFICO

Introdução

A doença por coronavírus 2019 (COVID-19), causada pela infecção pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), rapidamente se tornou uma pandemia, a partir da identificação dos primeiros casos. Globalmente, uma imensa esperança repousa na vacinação contra a COVID-19. A maioria das vacinas disponíveis atua apresentando a proteína viral spike (S) ao sistema imunológico do hospedeiro, produzindo uma imunização ativa pela indução de uma resposta humoral específica, seguida pela formação de anticorpos antivirais neutralizantes. Os soros contêm (i) mRNA que codifica a proteína S incorporado em nanopartículas lipídicas (LNPs), por exemplo, BNT162b2 da BioNTech/Pfizer ou mRNA-1273 da Moderna; (ii) vetores de adenovírus, como ChAdOx1 nCoV-19 da Astra-Zeneca, Ad26.COV2.S da Johnson & Johnson ou Gam-COVID-19-Vac (Centro Nacional de Epidemiologia e Microbiologia Gamaleya); ou (iii) vírions SARS-CoV-2 inativados, como na CoronaVac da Sinovac. Um amplo espectro de estudos clínicos realizados em diferentes países demonstrou elevados níveis de proteção contra a COVID-19, especialmente no que diz respeito aos cursos graves da doença. Os perfis de segurança foram considerados aceitáveis, apesar da ocorrência de efeitos adversos menores, como dores musculares (mialgia), fadiga e outros sintomas semelhantes aos da gripe. ¹ , ² , ³ , ⁴ , ⁵ , ⁶ , ⁷ , ⁸ , ⁹ , ¹⁰ No entanto, surgiram recentemente relatos de reações adversas a medicamentos (RAM) e eventos adversos a medicamentos (EAM) muito raros, mas graves. Especificamente, descobriu-se que doença pulmonar eosinofílica, trombose do seio venoso cerebral (CVST), embolia pulmonar, trombocitopenia imune induzida por vacina (VITT) e miocardite estão associadas à vacinação contra COVID-19. ¹¹ , ¹² , ¹³ , ¹⁴ , ¹⁵ , ¹⁶ , ¹⁷ , ¹⁸

Devido à rapidez com que a primeira geração de vacinas contra a COVID-19 teve de ser desenvolvida, testada, produzida, entregue e finalmente utilizada, existe uma necessidade premente de rastrear coortes vacinadas relativamente a reações adversas e efeitos indesejáveis ​​ainda desconhecidos; esses dados também são indispensáveis ​​para o aperfeiçoamento contínuo das vacinas da próxima geração. Embora qualquer relatório científico sobre riscos ou complicações possa ser mal interpretado (incluindo o presente trabalho), por exemplo, como parte de agendas antivacinas, acreditamos que é de fundamental relevância ética que potenciais RAMs/EAMs sejam meticulosamente investigadas e divulgadas ao público . Observe que muitos eventos adversos ocorrem tanto com infecções (por exemplo, a própria COVID-19) quanto, em alguns casos, até mesmo com outras vacinas (não-COVID): ou seja, esses eventos adversos não são necessariamente efeitos colaterais específicos da vacina. várias vacinas COVID. Qualquer processo de tomada de decisão – seja uma recomendação política para toda a população ou uma escolha individual/pessoal – é mais saudável se for equilibrado e baseado em dados, ponderando as complicações potenciais aqui relatadas em relação aos benefícios significativos e bem estabelecidos da COVID-19 vacinação. ¹⁹

Herpes zoster (HZ, sinônimo: herpes zoster) é uma doença infecciosa mucocutânea causada pela reativação do vírus varicela-zoster (VZV). A infecção inicial, muitas vezes contraída na infância, surge como erupção maculopapular (varicela, sinônimo: varicela). Apesar da recuperação clínica, o VZV persiste nos corpos das células neurais localizadas nos gânglios da raiz espinhal dorsal e nos gânglios do trigêmeo. ²⁰ Normalmente, o herpes zoster se apresenta como uma erupção cutânea ou mucosa unilateral dolorosa que consiste em erosões confluentes após a formação de vesículas. O exantema/enantema normalmente corresponde a um dermátomo ou à área de inervação de um nervo sensorial. O HZ é diagnosticado principalmente clinicamente e pode ser confirmado por reação em cadeia da polimerase (PCR) e ensaios imunoenzimáticos (ELISA). ²¹ O herpes zoster pode ser tratado com uma família de compostos análogos de nucleosídeos (aciclovir, valaciclovir e famciclovir) que inibem a DNA polimerase viral. Esses agentes virostáticos requerem administração imediata, idealmente dentro de 72 horas após o início da erupção cutânea. Além disso, está disponível uma vacina contra o VZV. ²⁰

Foi relatado que a reativação de herpesviridae, incluindo VZV, é potencialmente desencadeada por vacinas contra, inter alia , febre amarela, hepatite A, raiva e gripe. ²² Uma associação de HZ com vacinação contra COVID-19 foi relatada em todo o mundo em relatos de casos e séries de casos, 23, ^24 , 25 ^, 26 ^, 27 ^, 28 ^, 29 ^, 30 ^, 31 ^, 32 ^, 33 ^, 34 ^, 35 ^, bem como em um estudo retrospectivo com foco na segurança do BNT162b2. Este último encontrou uma razão de risco (RR) de 1,43 com base em 15,8 eventos de HZ por 100.000 pacientes. ³⁶ Iwanaga et al . publicaram uma revisão narrativa de 399 pacientes que desenvolveram herpes zoster após a vacinação contra COVID-19, incluindo dois casos de HZ oral. Entre esses, 24 indivíduos relataram história de varicela/HZ. Vinte indivíduos foram vacinados contra o VZV. O BNT162b2 foi mais frequentemente associado ao HZ. ³⁷ Fathy et al . revisaram 35 casos de HZ após vacinação contra COVID-19 relatados no Registro Dermatológico Internacional. O herpes ocorreu em proporções semelhantes após o uso de BNT162b2 e mRNA-1273. ³⁸

Embora o HZ possa ser suficientemente tratado pela administração imediata de análogos de nucleósidos, podem ocorrer complicações graves. Destes, os mais frequentes são as infecções secundárias, o desenvolvimento de nevralgia herpética subaguda e nevralgia pós-herpética, bem como o zoster oftálmico, incluindo necrose retiniana aguda, que pode causar perda de visão. ²⁰ Complicações neurológicas potenciais bastante raras são a síndrome de Hunt, a síndrome de Guillain-Barré, a paralisia de Bell, a meningite asséptica, a neuropatia motora periférica e a mielite. ⁴⁵ Além disso, sabe-se que o VZV aumenta a morbidade materna em gestantes. ²¹

O presente trabalho procura determinar se uma associação entre a vacinação contra a COVID-19 e a erupção do herpes zoster pode ser encontrada numa grande coorte internacional, com base na análise estatística de dados do mundo real. Como hipótese de trabalho, assumimos que a incidência de HZ seria significativamente (detectável) maior em indivíduos que foram vacinados contra a COVID-19, em comparação com aqueles que permaneceram não vacinados. Para coletar dados dos sujeitos, foi utilizada a TriNetX Global Health Research Network. Esta base de dados oferece grandes volumes de dados do mundo real agregados de vários centros; em novembro de 2021, TriNetX incluía registros médicos de mais de 250 milhões de indivíduos. Os dados clínicos da rede de pesquisa biomédica TriNetX são extraídos de mais de 120 organizações de saúde (HCO) em 19 países; reúne organizações de saúde, centros de pesquisa contratados e empresas biofarmacêuticas para trocar dados clínicos longitudinais e fornecer análises de última geração. O recurso TriNetX foi usado recentemente para estudos retrospectivos de evidências do mundo real (RWE) de outros tópicos relacionados à COVID-19. ^39,40 Aqui, descrevemos nossos achados para a reativação do VZV associada ao herpes zoster, com base em uma pesquisa estatística de mais de 1 milhão de vacinações contra a COVID‐ 19 ^.

Materiais e métodos

Processo de correspondência

A fim de mitigar o viés de confusão através do método de correspondência de escore de propensão, subcoortes estratificadas e balanceadas através das distribuições atuais de idade e gênero foram construídas a partir das coortes iniciais, como mostrado na Fig. 1. A correspondência um-para-um foi conduzida para replicar condições aleatórias o mais próximo possível.

figura 1

Fluxograma CONSORT.

Resultados

Com base nos critérios de inclusão e exclusão, 1.095.086 e 16.966.018 pacientes foram elegíveis para compor as Coortes I e II, respectivamente. Após o processo de pareamento, cada Coorte contabilizou 1.095.086 indivíduos. As características demográficas dos sujeitos incluídos são mostradas na Tabela 1, e as frequências das vacinas aplicadas dentro da Coorte I são apresentadas na Tabela 2.

Entre os indivíduos da Coorte I, 2.204 indivíduos desenvolveram HZ dentro de 60 dias após a vacinação contra COVID-19 (Fig. 2). Enquanto isso, na Coorte II, encontramos 1.223 pacientes que foram diagnosticados com HZ dentro de 60 dias após terem visitado um centro de saúde por qualquer outro motivo. O risco de desenvolver herpes zoster foi calculado como 0,20% vs. 0,11% para as Coortes I e II, respectivamente. A diferença de risco subjacente de 0,09% foi estatisticamente altamente significativa ( P  < 0,0001; intervalo de confiança [IC] de 95% = 0,079%; 0,100%). Valores calculados de RR e OR (Fig. 2) foram 1,802 (IC 95% = 1,680; 1,932) e 1,804 (IC 95% = 1,682; 1,934), respectivamente.

Figura 2

Estatísticas de coorte após correspondência 1:1.

Dados de pacientes sobre histórico de radioterapia e quimioterapia, imunossupressão iatrogênica, bem como infecção assintomática e sintomática pelo HIV (códigos CID-10 Z21 e B20), estavam disponíveis para 641.277 indivíduos de ambas as coortes. As frequências de histórias de radioterapia ou quimioterapia foram significativamente maiores na Coorte II, sendo as diferenças (para Coorte I vs. II): radioterapia = 10 vs. 41; quimioterapia = 1.020 vs. 2.219 indivíduos ( P  ≤ 0,05). No que diz respeito ao uso de imunossupressores e à prevalência dos códigos CID-10 relacionados com o VIH (Z21 e B20), não foram detectadas diferenças significativas ( P  > 0,05).

Discussão

O presente estudo procurou determinar se a frequência de diagnósticos de herpes-zóster era maior entre os pacientes que receberam vacinas contra COVID-19 (Coorte I) versus aqueles que não foram vacinados (Coorte II). Previmos que a incidência de HZ poderia ser detectavelmente maior na Coorte I vs. Coorte II, com base em relatos anteriores de outros e no que é geralmente conhecido sobre os fenômenos de reativação do herpesviridae . A hipótese foi confirmada com base na análise comparativa de um período de 60 dias após a vacinação (para a Coorte I) versus o mesmo período de tempo após uma visita ao HCO por qualquer outro motivo (Coorte II). Consequentemente, a reativação do vírus varicela-zoster parece ser uma potencial RAM para vacinas contra a COVID-19, pelo menos para formulações de mRNA baseadas em LNP. Esta constatação está de acordo com relatórios recentes (citados na Introdução), sendo a diferença significativa que o presente trabalho é numa escala mais ampla (volume de casos e distribuído internacionalmente) versus o que foi amostrado em outros relatórios recentes. No entanto, não podemos tirar conclusões da nossa análise das vacinas baseadas em vetores ( vs. baseadas em mRNA), uma vez que apenas 1,51% dos indivíduos da Coorte I receberam Ad26.COV2.S.

Curiosamente, foi relatada uma incidência geralmente aumentada de infecções pelo vírus do herpes desde o início da pandemia de COVID-19. ^42,43 Foi levantada a possibilidade de que a reativação do herpesviridae possa ser desencadeada por efeitos supressivos do SARS – CoV-2 no sistema imunológico do hospedeiro ^; além disso, observou-se que o stress psicológico relacionado com a pandemia também desempenha potencialmente um papel causal. ³¹ Por outro lado, a vacinação contra a COVID-19 parece aumentar potencialmente o risco de precipitação do HZ. Embora os mecanismos moleculares específicos que causam a reativação do VZV permaneçam desconhecidos, certos fatores de risco foram identificados – incluindo estresse, idade elevada, uso de imunossupressores, quimioterapia e radioterapia. Um traço unificador entre essas condições é que elas correspondem a uma diminuição da competência imunológica, em termos de imunoglobulinas, linfócitos T CD4+ e CD8+ e células T de memória. ⁴⁴ No contexto do presente estudo, observamos que as falhas imunológicas inatas ou mediadas por células, causadas pela resposta do hospedeiro à vacinação contra a COVID-19, foram levantadas como fatores potencialmente causadores da reativação do VZV. ³⁸ Psicogiou et al . postularam uma incapacidade temporária de células T CD8+ específicas do VZV, permitindo que o VZV fosse reativado e, assim, causasse o HZ. ²⁵

Tanto a probabilidade de evolução grave da doença, como os riscos das complicações listadas, aumentam com o aumento da idade devido à imunossenescência adaptativa ⁴⁵ ; preocupantemente, descobriu-se que a imunossenescência está associada não apenas a um aumento da suscetibilidade a infecções virais, mas também a uma resposta diminuída à vacinação ⁴⁶ . Isto levanta uma questão que é uma fonte de informação potencialmente benéfica (paciente por paciente): aqueles que apresentam reativação do VZV após a imunização contra a COVID-19 podem ter uma taxa de proteção mais baixa contra a COVID-19. Além disso, pode valer a pena considerar se a vacinação contra o VZV, ou mesmo o uso profilático de medicamentos análogos de nucleosídeos, poderia ser aplicada em pacientes com alto risco de reativação do VZV, especialmente para pacientes com idade acima de 60 anos. Tendo em conta tudo o que foi dito acima, reiteramos que, no geral, os benefícios gerais da vacinação contra a COVID-19 superam em muito os riscos potenciais para uma vasta preponderância da população.

Além das restrições inerentes à sua natureza retrospectiva (por exemplo, indisponibilidade de um braço placebo/coortes de controle), o estudo aqui relatado não está isento de certas limitações; trabalhos futuros podem procurar abordar essas questões. Por exemplo, dados sobre níveis de stress psicoemocional, história de vacinação contra VZV e história de varicela poderiam ser altamente valiosos para serem incluídos neste tipo de análise. Da mesma forma, foram fornecidos dados sobre a utilização de imunossupressores ou a presença de doenças gerais que causam imunodeficiência (especialmente infecção por VIH) e histórias de quimioterapia e/ou radioterapia para um número limitado de pacientes, mas não estavam disponíveis informações detalhadas sobre os antecedentes para inclusão no estudo. presente análise. Para superar essas limitações, estudos futuros podem considerar o uso de um desenho prospectivo padrão (controlado por placebo, randomizado, duplo-cego), a fim de avaliar e ampliar os resultados aqui relatados.

Reconhecimentos

Notas

Fontes de financiamento

Este trabalho foi apoiado pela Deutsche Forschungsgemeinschaft (TRR295 e KFO339).

Conflitos de interesse

Os autores declaram não ter conflitos de interesse.

Referências