A importância de ter uma vacina contra a gripe aviária H5N1
O vírus da gripe aviária altamente patogênico H5N1 (HPAIV) está atualmente circulando amplamente e causou a morte de milhões de aves selvagens e domésticas. O H5N1 também pode infectar humanos com 893 casos humanos relatados desde 2003 e uma taxa de mortalidade superior a 52%, de acordo com a OMS. Além de causar milhões de mortes de pássaros a cada ano, a transmissão interespecífica desse vírus tem sido cada vez mais relatada recentemente, inclusive em bovinos. A infecção por H5N1 em vacas é bastante branda, com impacto na produção e qualidade do leite. No entanto, a transmissão de H5N1 de vaca para vaca é uma grande preocupação. Essas evoluções recentes confirmam ainda mais o potencial pandêmico do HPAIV H5N1 e aumentaram a necessidade de uma vacina eficaz e fácil de produzir. Um estudo realizado pelo Painel da EFSA e pelo Laboratório de Referência da União Europeia para a Gripe Aviária simulou o impacto de uma vacina contra o H5N1 em aves na França, Itália e Holanda e previu que a vacinação de proteção de emergência em um raio de 3 km ao redor de fazendas infectadas era a solução mais eficaz para interromper a transmissão do H5N1. Em 2024, o Centro Europeu de Prevenção e Controle de Doenças (ECDC) e a Autoridade Europeia para a Segurança Alimentar estão considerando o planejamento de medidas preventivas, incluindo a vacinação de aves e indivíduos expostos ocupacionalmente ao vírus da gripe aviária. Isso destaca a necessidade urgente de uma vacina para reduzir a circulação do HPAIV em aves e outros animais de fazenda, diminuindo assim o risco de infecção humana e rearranjos com a gripe humana. No entanto, os vírus da gripe representam um alvo desafiador para a vacinação, devido à rápida mutação da proteína do revestimento viral hemaglutinina (HA).
Avanços e significado científico deste estudo
Desde 2008, o Laboratório de Terapia Gênica liderado pelo professor Niek. N. Sanders na Universidade de Ghent, concentra-se em melhorar a entrega, purificação e expressão de mRNA e mRNA autoamplificador (sa-mRNA) para aumentar a eficácia das vacinas e terapêuticas (sa-)mRNA para combater doenças infecciosas, câncer ou outras doenças. Comparadas às vacinas convencionais de mRNA, as vacinas sa-mRNA oferecem várias vantagens, incluindo a necessidade de dosagens mais baixas e a obtenção de maior expressão proteica. Além disso, como as vacinas de mRNA, elas se beneficiam de uma produção rápida e sem células. Como uma atualização rápida de antígenos é essencial para as vacinas HPAIV, o sa-mRNA é um candidato promissor para atender aos requisitos de uma vacina flexível contra H5N1.
Para encontrar o candidato de vacina sa-mRNA mais ideal para H5N1, projetamos 3 antígenos secretados diferentes, todos baseados na proteína HA do clado 2.3.4 de H5N1, incluindo HA de comprimento total secretado, domínio de cabeça secretado e domínio de haste secretado. Descobrimos que o HA de comprimento total secretado induziu a maior resposta de anticorpos, enquanto o domínio da cabeça induziu a maior resposta celular, e o domínio do caule induziu os menores níveis de anticorpos e nenhuma imunidade celular. As respostas de anticorpos foram positivamente correlacionadas com as dosagens.
Posteriormente, comparamos o HA de comprimento total secretado de melhor desempenho com o HA de âncora de membrana. Nossos resultados mostraram que o ancorado à membrana superou o secretado, induzindo respostas de anticorpos e respostas celulares mais fortes.
Coletivamente, a vacina sa-mRNA que codifica o HA de comprimento total ancorado à membrana surgiu como o melhor candidato. Com base nos títulos de inibição da hemaglutinina (HAI) em camundongos, esta vacina pode potencialmente induzir níveis de anticorpos protetores suficientes após uma única injeção para proteger galinhas de produção ao longo de suas vidas. Para a administração dessas vacinas sa-mRNA, usamos uma nanopartícula lipídica (LNP) desenvolvida internamente, consistindo de lipídios disponíveis comercialmente.
Para testar a segurança desta vacina, a biodistribuição do sa-mRNA após injeção intramuscular foi avaliada. O sa-mRNA permaneceu predominantemente no local da injeção, mas também migrou maciçamente para os linfonodos de drenagem e baço. Pequenos traços de sa-mRNA também foram detectados em outros órgãos, como, por exemplo, os pulmões. A detecção e a expressão do sa-mRNA no baço e nos linfonodos apontam para uma alta entrega da vacina sa-RNA em tecidos linfoides e células imunes, o que é benéfico para aplicações de vacinação. Notavelmente, os camundongos não tiveram perda significativa de peso corporal ou outros sinais de toxicidade em todas as dosagens de sa-mRNA testadas, apoiando o bom perfil de segurança de nossas vacinas de sa-mRNA.
Conclusão e perspectiva futura
No geral, nossos resultados destacam que a vacina sa-mRNA que codifica HA ancorado na membrana é uma candidata potencial para prevenir H5N1 HPAIV. As vacinas sa-mRNA podem provocar a mesma resposta imune com uma dosagem muito menor, proporcionando uma vantagem econômica. Com o Japão aprovando o primeiro uso da plataforma sa-mRNA contra COVID-19 em humanos, uma vacina sa-mRNA contra HPAIV também tem potencial significativo para aplicação em aves humanas e domésticas. A plataforma sa-mRNA parece ser uma alternativa viável ao mRNA modificado convencional.
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