Essa flavona natural atua em ambos os lados da interação endotelial-imune.
A acacetina é uma flavona que, surpreendentemente, NÃO é um termo comum. Geralmente, você só encontrará “acacetina” se estiver lendo periódicos de bioquímica revisados por pares, estudando medicamentos tradicionais à base de plantas ou trabalhando em laboratórios de química orgânica. No entanto, DEVERIA ser um termo comum. É notável.
A acacetina (5,7-di-hidroxi-4′-metoxiflavona; Fig. 1 sinônimo linarigenina), um flavonóide derivado de plantas, tem recentemente atraído atenção mundial devido às suas diversas atividades biológicas, incluindo propriedades neuroprotetoras, cardioprotetoras, antienvelhecimento, anticancerígenas e antimicrobianas in vitro (Zhou et al., 2014). Foi relatado que a molécula inibe várias enzimas importantes e clinicamente relevantes, incluindo monoamina oxidase B (Han et al., 1987), topoisomerase-I humana (Boege et al., 1996), glutationa redutase (Zhang et al., 1997), ciclo-oxigenase (COX) I/II (Liao et al., 1999), acetilcolinesterase (Lim et al., 2007), aromatase (Zhao et al., 2008), aldose redutase (Manivannan et al., 2015) e xantina oxidase (Rauf et al., 2016). Diversos estudos farmacológicos também confirmaram seu potencial papel no tratamento de doenças virais, condições inflamatórias, estresse oxidativo, malária e proliferação celular, com poucas reações tóxicas (Pan et al., 2005; Kim et al., 2015).
Acacetina — Uma flavona simples que exibe diversas atividades farmacológicas
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1874390019301247
Além do impressionante currículo acima, a Acacetina oferece três benefícios muito importantes para o tratamento/prevenção de danos e doenças causados pelo SARS-CoV-2 e sua proteína Spike. Primeiro, a Acacetina demonstrou uma capacidade promissora de se ligar ao domínio de ligação ao receptor (RBD) da proteína Spike em estudos de acoplamento molecular e dinâmica molecular, o que levanta a possibilidade de que ela possa interferir na entrada celular mediada pela proteína Spike.
O presente estudo revelou uma interação notável dos resíduos GLY446, SER477, GLY482, THR500 e LEU518 com a proteína mutante do domínio de ligação ao receptor da proteína spike. Os resultados do ensaio MM-PBSA mostraram que a acacetina atua como um bom inibidor da protease principal. Estudos de acoplamento molecular e dinâmica molecular revelaram que o composto acacetina demonstra ser um inibidor promissor tanto da protease principal quanto da proteína mutante do domínio de ligação ao receptor da proteína spike do SARS-CoV-2.
Avaliação do desempenho de ligação de compostos bioativos contra a protease principal e o domínio de ligação do receptor da proteína spike mutante do SARS-CoV-2: estudo de acoplamento molecular, propriedades ADMET e simulação de dinâmica molecular
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0019452222000796
Em seguida, a acacetina tem a capacidade de tornar o endotélio ativado menos aderente aos monócitos circulantes — o primeiro passo crítico antes da transmigração e subsequente acúmulo de macrófagos no tecido. Como sabemos, este é um passo muito importante nos modelos da Síndrome do Macrófago Latente e da Analogia da Metástase do Câncer. A acacetina inibe o NF-κB, que também é ativado pela proteína Spike.
Como a adesão de leucócitos ou células tumorais ao endotélio vascular mediada pela E-selectina é um evento inicial crucial na iniciação da resposta inflamatória e da metástase do câncer, a inibição da E-selectina é considerada um bom alvo para intervenção terapêutica. Diversas flavonas têm demonstrado propriedades anti-inflamatórias e anticancerígenas. No presente estudo, investigamos os efeitos de flavonas vegetais na expressão da E-selectina em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs). Dentre 11 flavonas, a acacetina inibiu fortemente a expressão da E-selectina induzida por TNF-α em HUVECs. A acacetina suprimiu a fosforilação da p38 induzida por TNF-α, mas não inibiu as fosforilações de JNK e ERK induzidas por TNF-α. A acacetina também inibiu a ativação do NF-κB pela estimulação com TNF-α. Além disso, a adesão de monócitos às células endoteliais tratadas com TNF-α foi inibida pelo tratamento concomitante com acacetina. Esses resultados sugerem que a acacetina inibe a expressão de E-selectina por meio da regulação da via de sinalização p38 MAPK e da ativação do NF-κB.
A acacetina inibe a expressão de E-selectina em células endoteliais através da regulação da via de sinalização da MAP quinase e da ativação do NF-κB
https://www.tandfonline.com/doi/10.3109/08923973.2013.811596
A acacetina oferece proteção adicional ao endotélio, protegendo-o contra lesões endoteliais diretas causadas pela hipertensão. Isso é particularmente interessante porque a disfunção mitocondrial, o estresse oxidativo e a sinalização endotelial prejudicada também são características relatadas na lesão endotelial associada à proteína Spike (SPED).
Em conclusão, nosso estudo revelou as ligações entre a disfunção endotelial e a apoptose dependente da mitocôndria em artérias mesentéricas de ratos SHR (Figura 7). A acacetina aparentemente normalizou a morfologia mitocondrial anormal, protegeu contra a disfunção mitocondrial induzida pelo estresse oxidativo, inibindo a abertura do mPTP, melhorou a dinâmica mitocondrial regulando o equilíbrio entre DRP1 e OPA1, inibiu a apoptose de células endoteliais induzida pela geração excessiva de ROS e a inativação de AKT/eNOS e, consequentemente, reverteu a diminuição da dilatação dependente do endotélio na hipertensão.
A restauração da função mitocondrial é essencial na vasodilatação dependente do endotélio induzida pela acacetina em ratos hipertensos
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9569784/
Outra forma pela qual a Acacetina pode amenizar a Síndrome do Macrófago Latente, ou COVID Longa, é atacando o problema da transmigração de macrófagos por uma via oposta. A Acacetina pode ajudar os macrófagos a inibir o fenótipo inflamatório M1 e a polarizar-se para o fenótipo M2 (supressor da inflamação). Em outras palavras, mesmo que monócitos inflamatórios sejam recrutados, a Acacetina pode ajudar a prevenir sua transição para um estado de macrófago altamente inflamatório.
Os resultados mostraram que a acacetina suprimiu drasticamente a produção de TNF-α, IL-1β e IL-6. Esses resultados indicaram que a acacetina atenuou a lesão pulmonar aguda induzida por sepse, inibindo a resposta inflamatória. Além disso, a acacetina inibiu a expressão de marcadores para macrófagos do tipo M1 (iNOS, CD86) e promoveu a expressão de marcadores para macrófagos do tipo M2 (CD206, Arg1), conforme demonstrado por Western blot. Adicionalmente, a acacetina reduziu a expressão de TRAF6, NF-κB e ciclooxigenase-2 (COX2), também conforme demonstrado por Western blot.
A acacetina protege contra lesão pulmonar aguda induzida por sepse, facilitando a polarização de macrófagos M2 através do eixo TRAF6/NF-κB/COX2
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10720600/
Agora podemos entender por que considero a acacetina tão fascinante. A acacetina é interessante porque parece abordar o problema do endotélio-macrófago (circuito de retroalimentação positiva) por ambas as perspectivas.
Proteger o endotélio.
Acalme o macrófago.
Quebre o ciclo.
É exatamente esse tipo de mecanismo que gosto de ver numa sexta-feira. E talvez mais um pequeno motivo para ter esperança. Claro, consulte sempre o seu médico antes de usar qualquer medicamento ou suplemento.
Fonte: https://wmcresearch.substack.com/p/friday-hope-acacetin-inhibiting-spike