A capacidade da proteína Spike de induzir a senescência, combinada com a capacidade dos macrófagos de disseminar a senescência, pode explicar por que a COVID longa é uma doença de envelhecimento acelerado.
A palavra do dia é Parácrino.
Há um artigo fascinante publicado em agosto de 2024 na revista Ageing Research Reviews. Ele discute como a COVID longa pode ser vista como uma doença de envelhecimento acelerado. Claro, já sabíamos disso desde o início. Há uma passagem muito interessante na seção dessa revisão sobre senescência celular – interessante por sua interseção com a Hipótese do Macrófago Indolente.
O SARS-CoV-2 replica-se inicialmente na nasofaringe/trato respiratório superior e, posteriormente, dissemina-se para as vias aéreas inferiores (Cevik et al., 2020). A mucosa nasofaríngea de pacientes com COVID-19 apresenta uma forte regulação positiva de um conjunto de marcadores de senescência (p16Ink4a, p16Cip1/Waf1, focos de heterocromatina H3K9me3, γH2AX e IL-8) em comparação com amostras pré-pandêmicas de indivíduos sem infecção do trato respiratório superior (Konstantinos et al., 2022; D’Agnillo et al., 2021; Lee et al., 2021; Tripathi et al., 2021). Essas células epiteliais respiratórias VIS podem liberar um SASP que atrai e ativa macrófagos de forma parácrina, o que, por sua vez, facilita a disseminação da senescência das vias aéreas superiores para as inferiores — um fenômeno denominado propagação da senescência (Lee et al., 2021; Tsuji et al., 2022). A produção do SASP em células VIS induzidas por SARS-CoV-2 depende da ativação do TLR3, um sensor intracelular de RNA viral, que ativa fatores de transcrição a jusante, como IRF3 e NFκB, para induzir a produção de citocinas pró-inflamatórias (Tripathi et al., 2021). Além disso, células de Schwann preexistentes apresentam regulação positiva do TLR3, e a infecção por SARS-CoV-2, bem como agonistas do TLR3, amplificaram o SASP nessas células. Dessa forma, o SASP das células VIS, bem como a amplificação do SASP das SCs preexistentes, podem servir para amplificar a resposta pró-inflamatória à infecção, que então induz a senescência em células não infectadas (Tripathi et al., 2021).
COVID longa como doença de envelhecimento biológico acelerado: uma oportunidade para traduzir intervenções da gerociência
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568163724002186
Constatamos desde cedo que a proteína Spike causa senescência nas células endoteliais, o que é uma parte importante da SPED (Doença Endotelial da Proteína Spike).
Células epiteliais humanas infectadas por vírus ou transfectadas com a proteína spike apresentaram aumento na senescência, com liberação de moléculas inflamatórias relacionadas ao fenótipo secretor associado à senescência (SASP). A introdução do inibidor da proteína 4 contendo bromodomínio (BRD4), AZD5153, em células epiteliais senescentes reverteu esse efeito e reduziu a liberação de moléculas inflamatórias relacionadas ao SASP em TMNK-1 ou EAhy926 (linhagens celulares endoteliais humanas representativas), quando as células foram expostas a meio de cultura celular (MC) derivado de células A549 expressando a proteína spike do SARS-CoV-2. As células também exibiram um fenótipo de senescência com expressão aumentada de p16, p21 e β-galactosidase associada à senescência (SA-β-Gal) e ativação das vias SASP. A inibição da trans-sinalização de IL-6 pelo tocilizumabe e a inibição da sinalização do receptor inflamatório pelo inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK) zanubrutinibe, antes da exposição das células endoteliais ao meio condicionado (MC), inibiram a indução de p21 e p16. Também observamos um aumento nas espécies reativas de oxigênio (EROs) em células A549 transfectadas com a proteína spike e em células endoteliais expostas ao MC transfectado com a proteína spike. A geração de EROs nas linhagens de células endoteliais foi reduzida após o tratamento com tocilizumabe e zanubrutinibe. A senescência celular foi associada a um aumento nos níveis das moléculas de adesão endotelial VCAM-1 (molécula de adesão celular vascular 1) e ICAM-1 (molécula de adesão intercelular 1), que possuem potencial de adesão de leucócitos in vitro. A inibição da senescência ou da função SASP preveniu a expressão de VCAM-1/ICAM-1 e a adesão de leucócitos. Em conjunto, identificamos que as células endoteliais humanas expostas ao sobrenadante da cultura celular derivado da expressão da proteína spike do SARS-CoV-2 apresentaram marcadores de senescência celular, levando a uma maior adesão de leucócitos.
A proteína Spike do SARS-CoV-2 induz senescência parácrina e adesão de leucócitos em células endoteliais
https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00794-21
Ao analisarmos ambos os artigos, encontramos uma semelhança impressionante. Tanto os macrófagos quanto as células endoteliais infectadas pela proteína spike propagam a senescência de forma parácrina. O que significa “forma parácrina”?
A sinalização parácrina é uma forma de comunicação intercelular em organismos multicelulares, na qual moléculas secretadas atuam em células vizinhas. Esse processo é crucial para a coordenação das atividades celulares dentro dos tecidos. Diferentemente dos sinais endócrinos, que viajam pela corrente sanguínea até alvos distantes, os sinais parácrinos atuam na vizinhança imediata da célula que os produz.<sup>1</sup>
Um exemplo de sinalização parácrina é a transmissão de sinais químicos de uma célula nervosa para uma célula muscular, causando a contração do músculo. Nesse cenário, receptores especializados na superfície da célula muscular recebem o sinal da célula nervosa adjacente. Esses sinais estão presentes em altas concentrações localmente e agem rapidamente. A função parácrina também é observada em glândulas, onde hormônios secretados por um tipo celular podem influenciar diretamente as células adjacentes sem entrar na corrente sanguínea.12
Função parácrina
https://www.britannica.com/science/paracrine-function
Além disso, a proteína Spike induz os macrófagos a desenvolverem um fenótipo senescente.
Os mecanismos pelos quais a proteína Spike/SARS-CoV-2 induz a expressão de citocinas inflamatórias SASP, que caracterizam o perfil clínico grave da COVID-19, ainda precisam ser determinados. Essas citocinas inflamatórias são produzidas principalmente por células da resposta imune inata, incluindo macrófagos (Mϕ). Neste estudo, demonstramos como a proliferação específica de Mϕ, dependente da idade e do sexo, induzida por M-CSF ou IL-34, leva à expressão gênica distinta de vários marcadores SASP em resposta ao estímulo da proteína S do SARS-CoV-2.
Efeitos dependentes da idade da proteína spike recombinante/SARS-CoV-2 em macrófagos diferenciados por M-CSF e IL-34 in vitro
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7857081/
Finalmente, podemos ter uma compreensão mecanística sólida de COMO a proteína Spike pode induzir o envelhecimento sistêmico acelerado. É um processo invasivo muito astuto:
Spike ↓ senescência em células epiteliais/endoteliais ↓ SASP ↓ Recrutamento de macrófagos infectados por Spike ↓ Fenótipo semelhante à senescência/SASP induzido por Spike em macrófagos ↓ Amplificação de SASP ↓ senescência secundária/parácrina
Qual o resultado? Se esse modelo estiver correto, ele poderá fornecer uma estrutura mecanística para entender por que a infecção por SARS-CoV-2 tem sido associada à disfunção endotelial persistente, inflamação, fibrose, comprometimento do reparo tecidual e características de envelhecimento biológico acelerado em múltiplos sistemas orgânicos.
Fonte: https://wmcresearch.substack.com/p/the-spike-protein-macrophages-and-c76