Um novo estudo sobre a sinalização de p53 e Wnt levanta uma questão instigante: a proteína Spike do SARS-CoV-2 poderia alterar a competição celular que normalmente mantém clones potencialmente malignos sob controle?
Eis algo notável sobre o câncer:
Nossos tecidos normais já podem conter células portadoras de mutações associadas ao câncer.
O sequenciamento moderno revelou populações — ou clones — de células portadoras de mutações em alguns dos mesmos genes que impulsionam o câncer em tecidos aparentemente saudáveis. No entanto, a maioria delas nunca se torna cancerosa. Isso levanta uma questão importante:
O que os impede de crescer?
Um novo e fascinante estudo publicado na revista Science pode fornecer parte da resposta. E quando suas descobertas são consideradas juntamente com pesquisas anteriores sobre a proteína Spike do SARS-CoV-2, elas levantam outra questão:
Será que Spike poderia alterar o ambiente celular que normalmente mantém clones mutantes potencialmente perigosos sob controle?
p53, Wnt e competição celular
Uma das nossas defesas mais importantes contra o câncer é a p53, produzida pelo gene TP53 e frequentemente chamada de “guardiã do genoma”.
Quando as células sofrem danos no DNA ou outros tipos de estresse, a proteína p53 pode impedir sua divisão, ativar mecanismos de reparo ou desencadear sua morte. Mas um novo estudo publicado na revista Science , conduzido por Gan e seus colegas, sugere que a p53 faz algo diferente:
Isso ajuda a determinar se as células mutantes conseguem competir com sucesso contra suas vizinhas normais.
Os pesquisadores estudaram células epiteliais na pele de camundongos que haviam perdido a proteína p53. Surpreendentemente, a perda de p53 não fez com que essas células se dividissem descontroladamente. Em vez disso, alterou seu destino, direcionando as células progenitoras para a autorrenovação em vez da diferenciação.
O clone mutante pôde, portanto, continuar se expandindo através do tecido normal. No centro desse processo estava a sinalização Wnt, uma via envolvida em células-tronco, regeneração tecidual e destino celular. A perda de p53 reduziu três genes — Sfrp1, Lrp1 e Usp22 — que ajudam a regular a sinalização Wnt. Isso criou um gradiente espacial de sinalização Wnt ao longo do clone mutante.
Em outras palavras:
A perda da proteína p53 alterou as regras da competição celular.
A perda de p53 direcionou as células progenitoras epidérmicas para a autorrenovação e as afastou da diferenciação, permitindo que o conjunto de progenitoras se expandisse ao longo de sucessivas divisões celulares. Uma variante de p53 incapaz de ativar os programas de parada do ciclo celular, senescência e morte celular ainda restringiu a renovação das progenitoras, indicando que alvos não canônicos de p53 suprimem a expansão clonal.
Ao integrar o perfil transcricional, os mapas de ligação do p53 e a triagem funcional na epiderme de camundongos, identificamos três alvos diretos do p53 — a proteína 1 relacionada à frizzled secretada (Sfrp1), a proteína 1 relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (Lrp1) e a peptidasa 22 específica para ubiquitina (Usp22) — que atuam como os reguladores geneticamente mais a montante da rede de diferenciação e renovação governada pelo p53. Esses três reguladores suprimem a sinalização Wnt tanto no nível do ligante quanto no nível intracelular e, após a inativação do p53, sua expressão foi reduzida e a atividade da via Wnt aumentou. Devido à natureza multinível da supressão da via Wnt, o aumento na atividade da via Wnt nos clones deficientes em p53 não foi uniforme; foi menor na periferia dos clones e aumentou progressivamente em direção ao centro, criando um gradiente radial que persistiu em diferentes estágios de expansão clonal, independentemente da densidade clonal.
Experimentos genéticos que manipularam o padrão de atividade da via Wnt mostraram que a ativação gradual da Wnt estava associada a uma expansão clonal robusta. Manipulações adicionais que produziram atividade da Wnt uniformemente elevada, incluindo condições em que a atividade média da Wnt era maior do que em clones deficientes em p53, resultaram em clones que se expandiram mais lentamente.
A perda do supressor tumoral p53 gera um gradiente de sinalização que impulsiona a expansão clonal epitelial
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aed3065
A proteína Spike, a proteína p53 e a sinalização Wnt.
Em 2024, Zhang e El-Deiry investigaram a relação entre a proteína Spike do SARS-CoV-2 e a proteína p53.
Em experimentos com células cancerígenas, a expressão de Spike suprimiu a atividade transcricional de p53, incluindo a ativação dependente de p53 de p21, DR5 e MDM2.
A infecção pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2) e pela COVID-19 levou a piores desfechos para pacientes com câncer. A proteína spike do SARS-CoV-2 medeia a infecção da célula hospedeira e a fusão célula-célula, causando a estabilização da proteína supressora de tumor p53. Análises in silico sugeriram anteriormente que a proteína spike do SARS-CoV-2 interage diretamente com a p53, mas essa possível interação não foi demonstrada em células. Examinamos a interação entre a proteína spike do SARS-CoV-2, a p53 e a MDM2 (ligase E3, que medeia a degradação da p53) em células cancerígenas usando um ensaio de imunoprecipitação. Observamos que a proteína spike do SARS-CoV-2 interrompe a interação entre a proteína p53 e a MDM2, mas não detectamos a proteína spike do SARS-CoV-2 ligada à proteína p53 nas células cancerígenas. Observamos ainda que a proteína Spike do SARS-CoV-2 suprime a atividade transcricional da p53 em células cancerígenas, inclusive após exposição à nutlina em células tumorais que expressam p53 selvagem e a proteína Spike, e inibe a ativação dos genes p21(WAF1), do receptor de morte TRAIL DR5 e da MDM2 induzida por quimioterapia. O efeito supressor da proteína Spike do SARS-CoV-2 na ativação gênica dependente de p53 fornece um possível mecanismo molecular pelo qual a infecção por SARS-CoV-2 pode impactar a tumorigênese, a progressão tumoral e a sensibilidade à quimioterapia.
O DNA da proteína spike do SARS-CoV-2 transfectado para expressão em células de mamíferos inibe a ativação de p53 das proteínas p21(WAF1), TRAIL, receptor de morte DR5 e MDM2 em células cancerígenas e aumenta a viabilidade celular após exposição à quimioterapia.
https://www.oncotarget.com/article/28582/text/
Em outro estudo de 2024, a proteína Spike foi associada à sinalização Wnt/β-catenina.
Pesquisadores que estudavam a senescência celular induzida pela proteína Spike descobriram que a Spike aumentava a expressão de Cdc42 e ativava a sinalização Wnt/β-catenina. A inibição dessa via reduziu o fenótipo senescente associado à Spike.
Resultados: A proteína Spike, relacionada à infecção por SARS-CoV-2, acelera o envelhecimento celular ao aumentar a expressão de Cdc42, o que, por sua vez, ativa a via de sinalização Wnt/β-catenina. Por outro lado, o tratamento com ML141 em modelos animais, um inibidor de Cdc42, reduziu a senescência celular e atenuou a lesão e a inflamação pulmonares. Esses resultados sugerem que o aumento da expressão de Cdc42 pela proteína Spike do SARS-CoV-2 induz a senescência celular e intensifica a translocação nuclear da β-catenina.
A proteína Cdc42 melhora a senescência celular induzida pela proteína spike do SARS-CoV-2 através da ativação da via de sinalização Wnt/β-catenina
Talvez Spike não precise plantar a semente.
Grande parte da discussão sobre carcinógenos ambientais questiona se a exposição causa mutações.
Mas e se a mutação já estiver presente?
Será que Spike pode ajudar uma célula mutante já existente a vencer?
Podemos testar isso.
Os pesquisadores poderiam introduzir pequenas populações de células portadoras de mutações no TP53 ou em outros genes causadores de câncer em modelos de tecido normais e examinar o que acontece após a exposição à proteína Spike.
Será que a proteína Spike altera a função da p53?
Isso altera o SFRP1, o LRP1 ou o USP22?
Isso altera a sinalização Wnt?
E, mais importante ainda:
A proteína Spike aumenta a aptidão competitiva e a expansão de clones mutantes preexistentes?
Ainda não sabemos se essas observações estão relacionadas.
Mas precisamos descobrir isso com urgência.
Talvez a proteína Spike não precise plantar a semente. O golpe duplo da Spike, que consiste em regular negativamente a p53 e regular positivamente a sinalização Wnt, pode ser suficiente por si só, visto que todos nós carregamos células mutantes.
Talvez a semente já esteja lá.
A questão é se Spike pode ajudar nesse crescimento.
Fonte: https://wmcresearch.substack.com/p/we-all-harbor-the-seeds-of-cancer